[ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]
Fırat Üniversitesi Sağlık Bilimleri Tıp Dergisi
2015, Cilt 29, Sayı 2, Sayfa(lar) 087-090
[ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
Kronik Hepatit B'de Nükleozid Analoğu Kullanımına Bağlı Gelişen Aşı Kaçağı Mutasyonu: Bir Olgu Sunumu
Müge ÖZGÜLER1, Murat SAYAN2
1Elazığ Eğitim Araştırma Hastanesi, Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği, Elazığ, TÜRKİYE
2Kocaeli Üniversitesi, Tıp Fakültesi Hastanesi, Merkez Laboratuvarı PCR Ünitesi, Kocaeli, TÜRKİYE
Anahtar Kelimeler: Kronik Hepatit B, aşı kaçak mutasyonu, ilaç direnci
Özet
Kronik hepatit B, dünya genelinde 400 milyon kişinin etkilendiği global bir halk sağlığı problemidir. Günümüzde aşının oluşturduğu antikorlardan kaçan ve antikor ya da immün kaçak suşlar olarak tanımlanan hepatit B virüsü (HBV) suşları saptanmaya başlanmıştır. Kronik hepatit B'de tedavi amacı, hastalığın progresyonu ile oluşan ve yılda bir milyon kişinin ölümüne sebep olan dekompanze siroz ve karaciğer kanseri gibi durumların oluşmasını engellemektir. Hepatit B yüzey antijenine karşı gelişen antikor yanıtı, hepatit B virüs enfeksiyonu kontrolü için önemli bir basamaktır. Ancak HBsAg kaybı oluşsa bile, tedaviyle HBV DNA tamamen eradike edilememektedir. Günümüzde HBV tedavisiyle ilgili yayınlanan son rehberlerde, interferonların ve daha potent ilaçların optimal resistans potansiyelleri olduğu, entekavir ve tenofovir disoproksil fumaratın ilk basamak tedavide olması gerektiği vurgulanmıştır. HBV polimeraz (pol) geni bütünüyle zarf (S) geni ile örtüşmektedir. ‘pol' geninde meydana gelen nükleoz(t)id analog (NA) direnç mutasyonları beraberinde bu gen ile örtüşen HBsAg'de değişikliklere neden olmaktadır. HBsAg'nin ‘a' determinantı koruyucu antikor yanıtı ile tanı ve immünoprofilaksi için önemli bir hedeftir. Antikor ya da immün kaçak suşlar olarak tanımlanan bu suşlarda, S geninin ‘a' determinantında 124-149. aminoasit pozisyonunda mutasyon bulunmaktadır. S geni mutasyonu ile HBV yüzey antijeni sentezi ve antikora bağlanması önemli oranda değişmekte, aşılı bireylerin enfeksiyona duyarlı hale gelmesine yol açmaktadır. Bu olguda; tedavi altında olup, tedaviye yanıt alınamayan ve aşı kaçak mutasyonu saptanan bir kronik hepatit B olgusu sunulmuştur. Hastamızda oral antiviral kaynaklı aşı kaçağı mutasyonu (T127P, T189I, I195M) olduğu saptanmıştır. Aşı kaçak mutasyonları; Anti HBs pozitifliği olsa dahi hastalığın oluşmasına neden olmaktadır. Bu durum, toplumda hepatit B enfeksiyonları için aşılı bireylerinde risk altında olmasına sebep olmaktadır.
  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Giriş
    Kronik hepatit B, yol açtığı komplikasyonlar nedeniyle önemini koruyan bir hastalıktır. HBV DNA'nın saptanamayan düzeylerin altında tutulmasıyla hastalık progresyon riski azaltılabilmektedir. HBV DNA'nın supresyonu ile karaciğer fibrozisinin regresyonu ve hatta sirozun geri dönüşü sağlanabilmektedir. Bununla beraber; HBsAg kaybı oluşsa bile tedaviyle HBV DNA tamamen eradike edilememektedir1. Günümüzde rekombinant interferonlar (konvansiyel ve pegile interferonlar), nükleoz(t)id analogları (lamivudin, telbuvidin, adefovir, entekavir ve tenofovir) gibi birçok ilaç kronik hepatit B tedavisinde kullanılmaktadır. Pegile interferonlar; immün modülatör ilaçlarken, nukleoz(t)id analogları viral replikasyonu direkt olarak inhibe eden ilaçlardır2.

    HBV'nin genom organizasyonu nedeniyle polimeraz (pol) geni ve zarf (S) geni üst üste örtüşmektedir. HBV pol geninde, NA direnç mutasyonları hem primer hem de kompansatuvar dirençli mutantların seçilmesine neden olmakta bu durum HBsAg'de yapısal değişikliklere neden olabilmektedir3. Öte yandan, HBV enfeksiyonunun insidansı, yaygın aşılama programlarından sonra büyük oranda azalma göstermiştir4-5. Ancak NA tedavileri nedeniyle, aşının oluşturduğu antikorlardan kaçan HBV suşları bildirilmektedir3. Antikor ya da immün kaçak suşlar olarak tanımlanan bu suşlarda, S geninin ‘a' determinantında 124-149. aminoasit pozisyonunda ve çevresinde meydana gelen mutasyonlar sorumlu tutulmaktadır. Antikor yanıtını oluşturan bu bölgede oluşan mutasyonlar sonucunda hepatit B yüzey antijeninin (HBsAg), antijenik özelliği değişebilmektedir. Bu durumda anti HBs mutant virüsün nötralizasyonu da başarılamamaktadır. Daha önce aşılı olan bireylere bulaş ve ya hastalığın ortaya çıkması gibi durumlar oluşabilmektedir6.

    Bu çalışmada öncesinde pegile interferon tedavisi alıp, relaps sonrası entekavir kullanan ve aşı kaçak mutasyonu saptanan bir olgu sunulmuştur.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Olgu Sunusu
    Kronik hepatit B nedeniyle takip ve tedavi edilen 34 yaşında erkek hasta, halsizlik şikayeti ile kliniğimize başvurdu. Hastanın anamnezinden yaklaşık dört yıl önce HBV DNA 8.4x104 kopya/mL, ALT normal, HAI: 10, Fibrozis: 2 olduğu ve hastaya pegile interferon alfa 2a tedavisi başlandığı öğrenildi. Tedavinin 24. haftasında HBV DNA: 1.7x107 kopya/mL olması üzerine tedavisinin kesilerek entekavir 0.5 mg tablet tedavisi başlanıldığı öğrenildi. Yaklaşık üç yıldır bu tedaviyi alan hastanın yapılan kontrollerinde HBV DNA 3x107 kopya/mL olması üzerine ilaç duyarlılığı değerlendirildi.

    HBV genotip/altgenotip tespiti, bilinen tüm primer/kompansatuvar NA direnci mutasyonları ve pol geni ile çakışan S geni (HBsAg proteini; 111.-227. aminoasitler arası) mutasyonları aynı anda analiz edildi. Bu amaçla HBV pol geni (ters transkriptaz; RT bölgesi, 80.-250. aminoasitler arası) viral popülasyon sekanslama tekniği ile dizilendi. Hasta serum örneğinden HBV DNA izole edildi ve çoğaltıldı (Anatolia Geneworks, Bosphore® Viral DNA Extraction Spin Kit ve Magnesia® 16 Magnetic Bead Extraction System, İstanbul, Türkiye). HBV pol geni amplifikasyonu (742 bp) için forward (F:5'-tcgtggtggacttctctcaatt-3') ve revers (R:5'-cgttgacagactttccaatcaat-3') primerler kullanıldı. PCR koşulları için 95°C'de 10 dakika ön denatürasyon, ardından 35 döngü 95°C'de 45 saniye, 60°C'de 45 saniye ve 72°C'de 45 saniye ısı/zaman döngüsü uygulandı. Tüm PCR ürünleri High Pure PCR Product Purification Kit (Roche Diagnostics, Almanya) ile saflaştırıldı. Dizileme protokolünde Phire Hot Start DNA polimeraz (Finnzymes Oy, Finlandiya) enzimi kullanıldı. Dizileme, BigDye Terminator v3.1 Cycle Sequencing Kit (Amersham Pharmacia Biotech Inc., ABD), 36 cm kapiller ve POP-7 TM polimer (Applied Biosystems Inc., ABD) kullanılarak üretici firmanın önerileri doğrultusunda ABI PRISM 3130 (Applied Biosystems Inc., ABD) platformunda gerçekleştirildi. Elde edilen diziler Geno2pheno Drug Resistance programında (Center of Advanced European Studies and Research, Almanya) analiz edildi. Karşılaştırma sonrasında HBV pol geni RT kangalında; 80., 84., 85., 91., 169., 173., 180., 181., 184., 191., 194., 202., 204., 214., 215., 233., 236-238. ve 250. aminoasit pozisyonları primer ilaç direnci ve kompansatuvar mutasyonlar yününden RT kangalı ile çakışan S gen bölgesinde; 121., 135., 137., 139.-149., 151-153., 155- 157., 161., 164., 172., 173., 175., 176., 182., 193-196. aminoasit pozisyonları mutasyonlar yönünden analiz edildi.

    HBV genotip D/subgenotip D1 olarak tiplendirildi. Klinik önemde NA primer ilaç direnci mutasyonları; rtL180M, rtS202G, rtM204V ve kompansatuvar mutasyon; rtQ215L/P/Q/R saptandı. HBsAg proteininde sI195M mutasyonu tanımlandı.

    Saptanan NA pirmer ilaç direnci mutasyonları lamivudin (180M+204V), telbivudin (204V) ve entekavir (202G+204V+180M) ilaç direnci olarak değerlendirildi ve hastanın entekavir tedavisi kesilerek tenofovire ile değiştirildi. Hasta bu tedaviyle yakın takip ile izlenmeye başlandı. Tenofovir tedavisinin birinci ayında HBV DNA 2000 IU/mL saptandı. Tedavinin 12. ve 24. haftasında HBV DNA negatifliği saptandı.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Tartışma
    HBsAg'ye karşı gelişen antikor yanıtı, HBV enfeksiyonu kontrolü için önemli bir basamaktır. HBsAg'nin ‘a' determinantı ve çevresi koruyucu antikor yanıtı ile tanı ve immünoprofilaksi için önemli bir hedeftir. Ancak bu bölgede gelişebilen bazı mutasyonlar HBsAg kaçış mutantların indüksiyonuna neden olmaktadır. Özellikle kronik hepatit B'nin NA ile tedavileri sırasında antiviral ilişkili potansiyel aşı kaçak mutasyonları (ADAPVEM) bu alanda yeni bir kavram olarak örneklenebilir7.

    HBsAg tipik aşı kaçak mutasyonu ile ilgili yapılan çalışmalarda S geni 145. aa pozisyonundaki varyantlar sıklıkla saptanmaktadır7. Kullanılan oral antivirallere bağlı olarak gelişen rtM204I/sI195M ve rtM204V/sW196S pol/S gen varyantı kombinasyonlarının HBsAg antijenitesini düşürdüğü ve 145aa pozisyonunun etkilerine benzer sonuçlara yol açtığı bildirilmektedir8.

    Yapılan çalışmalarda, aşılama programından sonra HBV enfeksiyonun önemli oranda azaldığı saptanmış ancak bazı hasta gruplarında kaçak HBsAg mutantların enfeksiyona neden olduğu vurgulanmıştır. Bu hastalarda, farklı koruyucu önlemlerin alınması gerektiği belirtilmektedir9,10.

    Ülkemizde yapılan bir çalışmada, NA tedavisi altındaki hastada lamivudin ve adefovir kaynaklı çoklu aşı kaçak mutasyonlarının (sS143T + sD144E + sG145R + sE164D + sI195M) saptandığı belirtilmektedir3.

    Bu olgu, HBV genotip D, subgenotip D1 ile enfekte, HBV pol geni RT, kangalında rtL180M + rtS202G + rtM204V primer ilaç direnci ve rtQ215L/P/Q/R kompansatuvar mutasyonlar bulunmaktadır. HBsAg proteininde, kullanılan NA tedavisine bağlı olarak sI195M (oral antiviral kaynaklı anti-HBV aşı kaçağı mutasyonu) mutasyonu gelişmiştir. HBV aşı kaçak mutasyonları toplum sağlığı için ciddi risk oluşturabilir. Bu nedenle kronik hepatit B'nin NA tedavilerinde antiviral seçiminin özenle yapılması ve HBsAg varyantlarının surveyansı önemli olabilir.

    Sonuç olarak; HBV ciddi komplikasyonları olan önemli bir halk sağlığı problemidir. Kronik hepatit B'li hastalarda NA tedavilerine bağlı olarak potansiyel aşı kaçağı mutasyonları gelişebilmektedir. Bu durum; toplumda, aşılı olan tüm bireyler için, HBV enfeksiyonu açısından önemli bir risk oluşturabilir. Bu nedenle NA tedavilerine bağlı olarak gelişen potansiyel aşı kaçağı HBsAg mutasyonlarının takip edilmesi ve bildirilmesi yararlı olacaktır.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • Kaynaklar

    1) Vallet-Pichard A, Pol S. Hepatitis B virus treatment beyond the guidelines: Special populations and consideration of treatment withdrawal. Therap Adv Gastroenterol 2014; 7: 148-155.

    2) Caviglia GP, Abate ML, Pellicano R, Smedile A. Chronic hepatitis B therapy: Available drugs and treatment guidelines. Minerva Gastroenterol Dietol 2015; 61: 61-70.

    3) Sayan M, Buğdacı MS. HBV vaccine escape mutations in a chronic hepatitis B patient treated with nucleos(t)ide analogues. Mikrobiyol Bul 2013; 47: 544-549.

    4) Boccalini S, Pellegrino E, Tiscione E, et al. Sero-epidemiology of hepatitis B markers in the population of Tuscany, Central Italy, 20 years after the implementation of universal vaccination. Hum Vaccin Immunother 2013; 9: 636-641.

    5) Amponsah-Dacosta E, Lebelo RL, Rakgole JN, et al. Evidence for a change in the epidemiology of hepatitis B virus infection after nearly two decades of universal hepatitis B vaccination in South Africa. J Med Virol 2014; 86: 918-924.

    6) Kaymakoglu S, Baran B, Onel D, et al. Acute hepatitis B due to immune-escape mutations in a naturally immune patient. Acta Gastroenterol Belg 2014; 77: 262-265.

    7) Golsaz Shirazi F, Amiri MM, Mohammadi H, et al. Construction and expression of hepatitis B surface antigen escape variants within the "a" determinant by site directed mutagenesis. Iran J Immunol 2013; 10: 127-138.

    8) Zhang M, Ge G, Yang Y, et al. Decreased antigenicity profiles of immune-escaped and drug-resistant hepatitis B surface antigen (HBsAg) double mutants. Virol J 2013; 10: 292.

    9) Lai MW, Lin TY, Tsao KC, et al. Increased seroprevalence of HBV DNA with mutations in the s gene among individuals greater than 18 years old after complete vaccination. Gastroenterology 2012; 143: 400-407.

    10) Lin YM, Jow GM, Mu SC, Chen BF. Naturally occurring hepatitis B virus B-cell and T-cell epitope mutants in hepatitis B vaccinated children. Scientific World Journal 2013; 2013: 571875.

  • Başa Dön
  • Özet
  • Giriş
  • Olgu Sunusu
  • Tartışma
  • Kaynaklar
  • [ Başa Dön ] [ Özet ] [ PDF ] [ Benzer Makaleler ] [ Yazara E-Posta ] [ Editöre E-Posta ]
    [ Ana Sayfa | Editörler | Danışma Kurulu | Dergi Hakkında | İçindekiler | Arşiv | Yayın Arama | Yazarlara Bilgi | E-Posta ]