Siklofosfamid (CP), özellikle yüksek doz ve uzun süreli kullanımda yaygın yan etkilere ve toksisiteye rağmen yüksek terapötik indeks gösteren en popüler alkilleyici antikanser ilaçlardan biridir
7. Siklofosfamid, hodgkin hastalığı, hodgkin olmayan lenfoma, birçok lösemi türü, multipl miyelom, nöroblastomlar, meme kanseri, yumurtalık adenokarsinomları ve akciğerin belirli malign neoplazmaları dahil olmak üzere çeşitli kötü huylu hastalıkları tedavi etmek için kullanılır
27. CP tedavisinde esas olarak reaktif oksijen türleri ve lipid peroksit oluşumunun aracılık ettiği, mutajenite, kanserojenlik, teratojenite, miyelosupresyon, immünosupresyon, kardiyak toksisite, akciğer toksisitesi ve ürotoksisite dahil olmak üzere birçok ciddi yan etki ve toksisite görülebilir
28-30. Ayrıca CP tedavisi, eritrosit, lökosit, trombosit ve kemik iliği çekirdekli hücrelerini önemli ölçüde azaltır. CP, DNA ipliklerini çapraz bağlayarak hücre bölünmesini önler. Hızla bölünen hücreler üzerindeki inhibe edici etkileri, onu bazı kanser türlerine ve bazı immün aracılı hastalıklara karşı etkili bir ilaç haline getirir
31. CP, spesifik olmayan bir şekilde sadece kanser hücrelerini değil, aynı zamanda DNA'ya bağlanarak ve hücre döngüsüne müdahale ederek yüksek proliferasyon kapasitesine sahip normal sağlıklı hücreleri de etkiler
32. Siklofosfamid hematopoietik mikro ortama, özellikle kemik iliği stromal hücrelerine zarar verebilir ve kemik iliğinin hematopoietik fonksiyonunda işlev bozukluğuna yol açabilir
33. Deney hayvanlarında yapılan çeşitli araştırmalarda CP uygulamasının RBC, WBC, Hb, PLT ve HCT gibi kan parametrelerinde azalmalara ve anemiye neden olduğu bildirilmektedir
34-36. Bu çalışmada CP uygulamasının kan RBC, WBC, HGB ve HCT değerlerinde istatistiki açıdan önemli düzeylerde azalmalara neden olduğu belirlendi. Bu parametrelerle ilgili sonuçlar, daha önceki çalışmalarla benzerlik göstermektedir
34,36. Kırk ve yetmiş yaş arası kadınlar üzerinde yapılan bir araştırmada uzun süreli zeytin yaprağı çayı kullanımının kan RBC sayısı, hemoglobin ve hematokrit değerlerinde önemli düzeylerde artışlara sebep olduğu ifade edilmektedir
37. Aynı araştırıcıların başka çalışmasında da apigenin 7-glucoside (Api7G) ve luteolin 7-glucoside (Lut7G) gibi belirli zeytin yaprağı bileşenlerinin, hemnedenle, kan hücresi oluşturma potansiyeline sahip olduğu vurgulanmaktadır [atopoietik kök hücreler (HSCs)’in eritroide farklılaşmasını indüklediği ve bu
38. Yapılan çeşitli çalışmalarda
39,40 diyabetik ratlarda anemi şekillendiği ve oral ZYE uygulamasının hematolojik parametrelerde iyileşmelere neden olarak anemiyi azalttığı bildirilmektedir. Bu çalışmada ZYE tedavisinin CP’nin sebep olduğu anemiyi önlediği ve kan RBC, WBC, HGB ve HCT değerlerinin kontrol grubuna yakın olduğu görüldü. Ayrıca CP uygulamasının analiz edilen diğer kan parametrelerinde istatistiki açıdan anlamlı değişimlere sebep olmadığı belirlendi ve gruplar arasında bu parametreler açısından bir anlamlı bir fark gözlemlenmedi.
CP, aşırı ROS üretimi nedeniyle oksidatif strese neden olabilen en zararlı alkilleyici ajanlardan biridir 41. Siklofosfamid, karaciğerde fosframid mustard ve akroleine metabolize olur. Fosframid mustard, siklofosfamidin tedavi edici etkisini meydana getirir. Toksik bir madde olan akrolein ise CP’nin yan etkisinden sorumludur 42,43. Akrolein, indirgenmiş GSH bağlanarak reaktif oksijen türlerinin (ROS) üretiminin artmasına ve ardından oksidatif stres ve lipid peroksidasyonuna yol açabilir 43,44. Akrolein çok sayıda hücresel bölgede hızla reaksiyona girer ve hücresel antioksidanları tüketir 45. Ayrıca DNA'nın belirli protein kalıntıları ve nükleofilik bölgeleriyle de reaksiyona girebilir 46. CP, özellikle gonadlarda ve hipofizde replike olan ve hızla çoğalan hücrelerin DNA'sını etkiler, alkil gruplarını DNA'nın guanin bileşenlerine aktararak yanlış kodlama, çapraz bağlanma ve DNA kırılmalarına neden olur 47.
Oksidatif stresten antioksidan ve pro-oksidan sistem arasındaki dengesizlik sorumludur. Antioksidan sistem, CAT, SOD ve GSH-Px gibi antioksidan enzimleri ve GSH, A, C ve E vitaminlerini ve diğer ekzojen kaynakları içeren enzimatik olmayan bileşenleri kapsar 48. MDA, serbest radikal aracılı bir süreç olan lipid peroksidasyonunun bir son ürünüdür. Anormal şekilde çoğalan hücrelerde artan lipid peroksidasyonundan kaynaklanan MDA'nın dolaşımdaki kana salgılandığı ve kanser hastalarında MDA düzeylerinin artmasına neden olduğu bilinmektedir. CP uygulamasından sonra vücutta oksidatif stres ve artışların bir göstergesi olarak kullanılabilir 49. GSH-Px, hücre zarının yapısını ve işlevini korumak için hidrojen peroksiti katalize eden önemli bir enzimdir 50. CAT, tüm oksijen metabolize eden hücrelerde bulunur ve işlevleri, süperoksit ve hidrojen peroksitin potansiyel olarak zarar verici reaktivitelerine karşı bir savunma sağlamaktır 12. Yapılan çeşitli araştırmalarda deney hayvanlarında CP uygulamasının serum MDA değerlerini arttırdığı 7,51, GSH (36) düzeyi ile GSH-Px 7 ve CAT 52 enzim aktivitelerini ise azalttığı bildirilmektedir. Bu çalışmada CP uygulanan gruplarda serum MDA düzeylerinde istatistiki açıdan anlamlı artışların olduğu, GSH düzeyi ile CAT ve GSH-Px enzim aktivitelerinin ise azaldığı belirlendi. Zeytin yaprakları oleuropein, verbascoside, ligstroside, tirosol ve hidroksitirosol gibi biyofenoller açısından zengindir 53. ZYE’nın antioksidan, antinflamatuar, antikanser, antihipertansif, antiaterojenik, hipoglisemik ve hipokolesterolemik etkilere sahip olduğu bildirilmektedir 18,54. Ratlarda gentamisin ile oluşturulan deneysel böbrek toksisitesi modelinde ZYE’nin artmış olan serum MDA düzeyini düşürdüğü, azalmış olan böbrek dokusu GSH düzeyi ile CAT ve GSH-Px enzim aktivitelerini arttırdığı, lipid peroksidasyonunun inhibisyonu ve antioksidan sistemin uyarılması gibi etkileri sonucunda böbrek dokusunu nefrotoksisiteye karşı koruduğu vurgulanmaktadır 55. ZYE’nin sahip olduğu güçlü antioksidan etkinlik sayesinde doksorubisinin neden olduğu kalp, karaciğer ve böbrek toksisitesini önlediği ifade edilmektedir 56. Yapılan çalışmalarda ZYE’nin karaciğer hasarında koruyucu etkiler gösterdiğini belirtmektedir 57,58. Bu çalışmada ZYE uygulamasının serum MDA düzeylerini düşürdüğü, GSH düzeyi ile CAT ve GSH-Px enzim aktivitelerinde ise artışlara sebep olduğu ve CP’nin neden olduğu oksidatif strese karşı koruyucu etki gösterdiği tespit edildi.
Sonuç olarak, CP ile oluşturulan deneysel modelinde zeytin yaprağı ekstraktının anemi ve oksidatif hasar oluşumuna karşı koruyucu etkilerinin olduğu belirlenmiştir. Bununla birlikte zeytin yaprağı ektraktının farklı çalışmalarda doz ve süre farklılıkları oluşturularak yapılan çalışmalarda etkilerinin daha iyi anlaşılacağı düşünülmektedir.
)
)
