Son yıllarda yapılan çalışmalar
20,21, koroner arter hastalıkları için geleneksel risk faktörlerinin (sigara, alkol, diyabet, kolesterol, tansiyon vb.) dışında vasküler hastalıkların patolojisinde rol oynayan beslenme ve biyokimyasal faktörler (diyetteki antioksidanlar ve plazma homosistein miktarı) üzerinde yoğunlaşmıştır. Homosistein, koroner arter hastalıkları ve periferal vasküler hastalıklar için göz önünde bulundurulması gereken önemli ve bağımsız bir risk faktörüdür. Kardiovasküler hastalıkların gelişiminde plazma homosistein artışının etkili olduğu genel bir anlayış olarak benimsenmiştir. Kesin olmamakla birlikte homosisteinin patolojik etkileri vasküler lezyonlara sebep olması şeklinde gösterilebilir. Vasküler hastalık ölüm ve hastalıkların oluşumunda en önemli risk faktörleridir. Sigara, hiperkolesterolemi, hipertansiyon ve diyabet vasküler hastalıkların oluşumunda etkili risk faktörleridir. Yüksek homosistein düzeyleri periferal, koroner ve serebrovasküler hastalıklar için bir başka risk faktörü olarak son zamanlarda belirlenmiştir
22,23.
Yapılan birçok çalışmada östrojenin plazma homosisteinini farklı yollarla etkilediği belirtilmiş fakat yine de plazma homosistein düzeyine östrojenin etkisi tam olarak açıklanamamıştır 24,25. Dimitrova ve ark. 26 erkek ratlar üzerinde yapmış oldukları çalışmada östrojen uygulamalarının total plazma homosistein düzeyini düşürdüğünü ve diyetlerinde homosisein bulunan ratların endotel değişimler (damar endotelinin kalınlaşması ve hücre infiltrasyonu gibi) gösterdiği bildirilmiştir. Diyetlerinde homosistein bulunan ratların miyokardyal GSH düzeyinin önemli derecede azaldığı ve doza bağlı olarak östrojen uygulamalarının miyokardiyal GSH miktarını artırdığı bildirilmiştir. Kim ve ark. 27, kortizol ve östrojenin karaciğer ve böbrekteki enzim aktivitelerini etkileyerek plazma homosistein seviyesini düşürdüğünü bildirmişlerdir.
Bu araştırmada dişi ratların plazma homosistein değerlerinin bütün gruplarda erkek ratlardan anlamlı derecede düşük bulunduğu görülmektedir. Dişilerde plazma homosistein düzeyinin erkeklerinkine oranla düşük bulunması östrojenin toplam plazma homosisteinini düşürücü etkisinin olduğunu belirten literatür bilgilerle paralellik göstermektedir 26.
Normal şartlar altında serbest radikallerin oluşturacağı zararlı etkiler hücresel koruma sistemi ile kontrol edilmektedir. Bu koruyucu sistemler vitamin E, Vitamin C ve glutatyon gibi enzimatik veya enzimatik olmayan mekanizmalar aracılığı ile etkilerini göstermektedirler 28.
Baydaş ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 29, bazı minerallerin ve melatoninin plazma lipit, lipit peroksidasyon ve homosistein düzeyleri üzerine etkilerini araştırmışlar ve plazma MDA düzeylerinde; melatonin, lipoik asit ve E vitamini uygulanan gruplarda önemli düşüşler tespit etmişlerdir.
Serafinowicz ve ark. 30, hiperhomosis-teinemik ratlarda lipit peroksidasyon ürünlerinin ve karotit intimal media kalınlığının artmış olduğunu belirtmişlerdir. Cavalca ve ark. 31, plazma homosistein ve plazma MDA artışının kalp-dolaşım hastalıklar ile birlikte olduğunu bildirmişlerdir. Çalışmamızdaki tüm grupların plazma ve doku MDA değerleri incelenerek; sadece homosistein uygulanan ratların plazma MDA değerlerinin, kontrol grubuna göre anlamlı şekilde arttığı görülmüştür. Bu sonuç, artan homosistein miktarının, lipit peroksidasyon oluşumunu önleyen ve antioksidan enzimlerden biri olan GSH-Px'in aktivitesini azaltarak oluşturduğu görüşünü destekler niteliktedir 31.
Homosistein ile birlikte E vitamini uygulanan Vit-E grubu ratların plazma MDA değerleri, kontrol grubu ratlarınki ile karşılaştırıldığında; anlamlı bir farklılık bulunamamasına rağmen, Vit-E grubu erkek ratların MDA düzeyleri homosistein grubu erkek ratların MDA düzeylerinden düşük bulunmuştur. Yapılan bazı çalışmalarda E vitaminin plazma MDA seviyesini azalttığı bildirilmiştir 32,33. Kontrol ve Vit-E grubu erkek ratlar açısından, E vitamininin antioksidan etkisi sonucu lipit peroksidasyonu inhibe ettiğini bildiren literatür bilgileri 32,33 ile bu bulgularımızın uyuşmadığı tespit edilmiştir. Bu farklılık, gruplarımıza lipit peroksidasyonu önleyen E vitamini ile birlikte lipit peroksidasyonu artıran homosisteinin birlikte verilmesinden kaynaklanabilmiş olabileceği düşünülmektedir. Ancak homosistein grubu erkek ratların MDA düzeyleri ile kıyaslandığında Vit-E grubu erkek ratların MDA düzeylerinde tespit edilen anlamlı düşüş E vitamininin antioksidan etkisi sonucu lipit peroksidasyonunu inhibe ettiğini bildiren bazı araştırıcıların 32,33 bulguları ile uyum göstermektedir.
Gilad ve arkadaşları tarafından homosisteinin peroksinitritlere karşı etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada 34, homosisteinin hem GSH-Px aktivitesini inhibe ettiği hem de bu enzimin m-RNA' sını önemli olarak azalttığı bildirilmiştir. Ovrebo ve Svardal 35, ratlarda plazma homosistein miktarı ile plazma sistein ve glutatyon düzeyleri arasında negatif bir ilişkinin var olduğunu belirtmişlerdir. Dayal ve ark. 36, yüksek miktarda metiyonin içeren diyetle beslenen farelerde total plazma homosistein düzeyinin kontrol grubuna göre yüksek olduğunu ve glutasyon peroksidaz yetersizliğinin oluştuğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada homosistein uygulanan erkek ratların hem plazma hem de doku GSH düzeylerinde kontrol grubuna göre azalma tespit edilirken, E vitamini uygulamasının ise homosistein grubunda görülen bu azalmaları artırdığı görülmüştür. Ancak dişilerde homosistein uygulaması sadece doku GSH düzeylerinde bir azalmaya neden olmuştur. Bu araştırmada homosistein uygulanan hem erkek hem de dişi ratların plazma ve doku GSH-Px değerleri incelendiğinde; kontrol grubuna göre düşük olduğu, ayrıca homosistein ile birlikte E vitamini uygulanan gruptaki ratların plazma ve doku GSH-Px değerlerinin, kontrol ve homosistein grubu ratlardan daha yüksek olduğu ve yukarıda belirtilen literatür bildirimleri ile benzerlik gösterdiği anlaşılmaktadır 34-36.
Can ve ark. 37 E vitamini uygulamasının serum homosistein düzeylerinde önemli düşüşlere sebep olduğunu belirtmişlerdir. Bu sonucu, E vitamininin homosisteinin remetilasyon aşamasını hızlandırarak plazma homosistein seviyesini düşürdüğü şeklinde izah etmişlerdir. Çalışmamızdaki tüm grupların plazma homosistein değerleri incelendiğinde; homosistein ile birlikte E vitamini uygulanan ratların plazma homosistein düzeyleri, kontrol ve homosistein grubu ratlarınkinden düşük bulunmuştur. Bu bulgularımız yukarıdaki literatür bildirimleri ile tam bir uyum içerisindedir.
Yamamoto ve ark. 38, endotel hücre yüzeyine hücre dışı SOD'ın bağlanması üzerine homosisteinin etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada, homosisteinin SOD etkinliğini azalttığını ifade etmişlerdir. Homosistein, SOD'ın endotel hücre yüzeyine bağlanmasını sağlayan endotelyal heparan sülfat proteoglikanını bozarak arteriyel endotel hücre yüzeyine SOD'ın bağlanmasını engellemektedir. Yüksek miktarda homosistein fibroblastarca ortama verilen SOD ekspresyonunu azaltmaktadır. Böylece homosistein endotel hücrelerinin özellikle süperoksit radikali olmak üzere serbest radikallere karşı savunma yeteneğini azaltmış olur 38. Wyse ve ark. 38 paralellik göstermektedir.
Periton içi homosistein uygulamaları karotid arterlerde intimal hiperplaziye ve hücre proliferasyonuna sebep olmaktadır 40. Plazma toplam homosistein miktarları ile karotid arterlerin duvar kalınlığı arasında pozitif bir ilişkinin var olduğu bildirilmektedir 41. Toborek ve ark. tarafından rasyonlarında fazla miktarda metiyonin bulunan tavşanlarda yapılan bir çalışmada 42, aterosikleroz riskinin ve lipit peroksidasyonun artmış olduğu ayrıca antioksidan enzimlerin etkinliğinde düzensizlikler tespit edilmiştir. Farhat ve ark. 43, hiper-homosisteinemili ratlarda oluşmuş olan aterosiklerotik lezyonlara karşı östrojen uygulamalarının koruyucu etkilerinin olduğunu bildirmişlerdir.
Çalışmamızdaki kalp damarlarının histolojik kesitleri incelendiğinde kontrol grubuna nazaran homosistein uygulaması yapılmış olan erkek ratların kalp damar endotel hücrelerinin yer yer deskuamasyona uğradığı ve endotel hücrelerinden yoksun kısımların oluşumuyla karakterize erken dönemde aterosiklerozisin şekillendiği dikkati çekmektedir. E vitamini uygulaması ise homosistein grubu erkek ratların damar endotellerinde gözlenen patolojik durumları düzeltmiş olup kontrol grubunun damar endotel yapısına benzer duruma getirmiştir. Bu bulgular homosisteinin kalp damarları üzerine olumsuz yönde etkilerinin olduğunu belirten literatür bildirimleriyle paralellik göstermektedir 40,41,42,43. Ayrıca bu araştırmada homosistein uygulamasının dişi ratların damar yapılarında herhangi bir patolojik lezyona neden olmadığı tespit edilmiştir. Bu durum östrojenin damar endotellerinde lezyonların oluşmasına yol açan homosisteini baskılaması 43 ile izah edilebilir.
Sonuç olarak; homosisteinin lipit peroksidasyon ürünlerini (MDA) artırdığı, plazma ve dokulardaki antioksidan enzim düzeyleri üzerinde ise azaltıcı bir etki gösterdiği, ayrıca kalp damarlarında dejeneratif değişiklikler oluşturduğu tespit edilmiştir. Antioksidan bir madde olan E vitamininin ise lipit peroksidasyon ürünleri üzerine (MDA) indirgeyici bir etki gösterdiği ve antioksidan enzim (SOD, KAT, GSH-Px) aktivitelerini artırdığı belirlenmiştir. Bununla birlikte E vitamininin kalp damarlarında oluşabilecek dejeneratif değişiklikleri önleyebileceği kanaatine varılmıştır.
)
)
)
)
