Postmenopozal diabetli dişilerde, artan serbest
radikal ürünleri veya antioksidant kapasitesinin azalması
sonucunda beyin, kardiovasküler sistemlerde
ateroskleroz oluşumu gözlemlenir
6. Ayrıca menopoz,
hipoinsülinemi ve bozulmuş glikoz toleransına neden
olmaktadır
14,15. Buna ilaveten ovariektomi yapılmış
ratlarda da, glikoneogenezin artması ve glikojen
depolanmasının azalması sonucu plazma glikoz
seviyesinin yükseldiği gözlenmiş bir gerçektir
14. Çalışmamızda özellikle vurgulanan en önemli
sonuçlardan bir tanesi ovariektomi yapılmış grubun
glikoz değerlerinin kontrol grubuna kıyasla artması
(p<0.001) olup, bu sonuç yukarıdaki bilgileri destekler
niteliktedir.
Diabetlilere verilen E2'nin, glikoz metabolizmasına
yararlı etkilerinin olduğu bilinmektedir16,17. Bu
etkilerden biri, E2
'nin hepatik glikoz–6–fosfataz enzim
aktivitesini inhibe etmek suretiyle hepatik glikoz üretimini
baskıladığı, dolayısıyla plazma glikoz seviyesini
azalttığıdır18,19. Ayrıca belirtilen farklı bir etkide
ratların karaciğer, uterus gibi organlarında gözlemlenen
glikoz alınımının arttığı20, beyinde ise GLUT 1
reseptörlerini çoğaltarak glikoz transportunu artırdığıdır18. Tablo 2 incelendiğinde; E2 uygulanan grupların, E2
uygulanmayan gruplara göre kan glikoz seviyesinin
azalması yukarıdaki bildirimlerle paralellik
göstermektedir.
E vitamini, oksidatif stresi azaltarak hücre
membranındaki doymamış yağ asitlerinin oksidasyonunu
ve protein glikozilasyonunu önlediği değişik çalışmalarda
bildirilmiştir21. Ayrıca okside olmuş E vitaminine,
E2'nin aromatik zincirindeki OH gruplarından bir H
atomunu vermesiyle oksidasyonun önlendiği ve E
vitamininin yenilendiği belirtilmiştir8. E2'nin başka bir
yararlı etkisi ise, E vitamininin taşınmasını (dolaşımdaki
lipoproteinlerle), dağılımını ve alınımını artırması
sonucunda E vitamininin serum, doku ve liporoteinlerdeki
konsantrasyonunu artırmasıdır9. E2 ve E vitaminini
birlikte verdiğimiz gruplardaki glikoz seviyesinin, ikisinin
bir arada verilmediği gruplara kıyasla azalmış (p<0.01,
p<0.001) olması araştırıcıların bildirdiği çalışma sonuçları
ile benzer bulunmuştur. Bu sonucumuzu destekleyen
başka bir çalışmada ise, diabetik insan ve ratlara E
vitamini verilmesi neticesinde kan glikoz seviyesinin
azalacağı tespit edilmiştir5,6,22.
Diabetiklerdeki dislipidemi tablosu, TK, TG, LDL-K,
VLDL-K seviyelerinin yüksekliği ile düşük HDL-K seviyesi
şeklinde kendini gösterir1,23. Diabetiklerdeki
dislipidemi tablosunda görülen TK yüksekliği,
postmenopozal kadınlar ve ovariektomi yapılmış ratlarda
da olabileceği ve buna E2 seviyesindeki azalmanın
neden olabileceği belirtilmiştir15,19. Bu görüşlere
paralel E2 seviyesinin az olduğu çalışma gruplarımızdan
olan grup 5'in TK seviyesinin kontrol grubuna kıyasla
artış (p<0.001) göstermesi, E2'nin olumlu etkisi yönünden
önemlidir. Bu olumlu etkiye neden olarak E2'nin,
kolesterol sentezinde ilk enzim olan HMG KoA redüktazı
inhibe etmesi gösterilmiştir24. Bu konuda yapılan bir
çalışmada postmenopozal diabetli kadınlara uygulanan
E2 tedavisinin TK seviyesini azalttığı bildirilmiştir18,22.
Bu araştırmada da diabetli ve ovariektomili gruba E2
tedavisinin, tedavi görmeyen diabetli ve ovariektomili
gruba göre TK seviyesinin azaldığı (p<0.001)
gözlenmiştir. Aynı şekilde E2'nin TK seviyesi üzerine
pozitif etkisini çalışma gruplarımızdan olan grup 5'le, E2
verdiğimiz grup 6'yı kıyasladığımızda da gözlemledik
(p<0.05).
E vitamini tedavisiyle, gerek diabetik postmenopozal
kadınlarda gerekse ratlarda25 ve farelerde26, lipit
metabolizmasının bozulmasına bağlı olarak, yükselmiş
TK seviyesinin azaltılabileceği görüşü hakimdir. Bu
görüşü destekleyen ve diabetik postmenopozal
kadınlarla ilgili yapılan bir çalışmada, hastalara
uygulanan E vitamini ile birlikte hormon replasman
tedavisinin (HRT) TK seviyesi üzerinde azaltıcı etkisinin
olduğu tespit edilmiştir22. Yaptığımız çalışmada, E2 ile
birlikte E vitamini uygulanan grup 4'ün grup 2'ye göre TK
seviyesinin azalması (p<0.001), aynı şekilde sadece
ovariektomi yapılmış gruba göre grup 7'nin TK
seviyesinini azalmış olması (p<0.001), bizi hormon ve
vitamin birlikteliğinin olumlu etkilerinin olduğuna dair
ipuçlarına götürmüştür.
HDL-K'nın, kardiyovasküler sistem üzerine en önemli
yararlı etkisi, LDL-K'nın oksidasyonunu azaltmasıdır1.
HDL-K ile ilgili yapılan çalışmalar, E2'den yoksun
ovariektomili ratlardaki plazma HDL-K seviyesinin
azalmış olması, E2 ‘nin HDL-K seviyesi üzerinde olumlu
etkisini gösteren bir sonuçtur27. Araştırmamızda,
ovariektomi yapılmış grubun kontrola göre HDL-K
seviyesinin anlamlı azalması (p<0.001) verilen bilgileri
güçlendirmiştir. Bu duruma ilaveten, diabetiklerde de
HDL-K‘nın glikozillenmesi, reseptörlerine bağlanmanın
aksamasına bağlı olarak kolesterol taşınmasının
bozulmasına yol açması, göz ardı edilmeyecek diğer bir
sonuçtur1. Tip 2 diabetli hastalarla ilgili yapılan bir
çalışmada, plazma HDL-K seviyesinin azalmış olduğu
tespit edilmiştir28. Bu çalışmada, sadece ovariektomi
yapılmış gruba göre, ovariektomiye ilaveten diabet
oluşturulmuş grubun HDL-K seviyesinin azalmış (p<0.01)
olması yukarıda bahsi geçen bilgileri doğrulamaktadır.
Estradiol, karaciğerde HDL-K'yı taşıyan apoprotein AI
(Apo AI)'in hepatik sentezini artırmak ve aynı zamanda
HDL-K'nın yıkımını sağlayan hepatik lipazın aktivitesini
ise azaltmak suretiyle plazma HDL-K seviyesini
artırmaktadır15,29. Bu konuda gerek diabetli
postmenopozal kadınlarla17,19, ve gerekse sadece
postmenopozal kadınlarla yapılan çalışmalarda
uygulanan E2 tedavisinin, plazma HDL-K seviyesini
artırdığı ifade edilmektedir15,17. Çalışmamızda,
diabetli ve ovariektomili gruba uyguladığımız E2
tedavisinin, bu tedaviden yoksun grup 2'ye göre HDL-K
seviyesindeki artışın sağlanması (p<0.01) yukarıda
belirtilen ifadeleri destekler niteliktedir. Bu duruma
ilaveten, E2 tedavisi uyguladığımız diğer bir grup olan
grup 6'da, grup 5'e göre HDL-K seviyesinin artması da
(p<0.001) E2 tedavisi yönünden diğer bir anlamlı
sonuçtur.
E vitamini, hem HDL-K ve hem de diğer
lipoproteinlerdeki lipitlerin oksidasyonunu inhibe etmesi
bilinen bir gerçektir. Araştırmacılar bu duruma E2'nin,
HDL-K ve diğer lipoproteinlerdeki E vitamini
konsantrasyonunu artırarak katkı sağladığını çalışmalar
neticesinde vurgulamışlardır30,31. Konuyla ilgili
çalışmalarda, E vitamini tedavisi gören tavşanların HDLK
seviyesinde artış olduğu bildirilmiştir5,25. Elde
ettiğimiz sonuçlara göre, E vitamini verilen gruplarla (grup 4 ve 7) E vitamini verilmeyen gruplara (grup 2 ve 5)
nazaran HDL-K seviyesinin artmış olması (p<0.001) E
vitamini tedavisinin olumlu bir sonucudur.
LDL-K'nın, diabetli hastalarda daha fazla
glikozilasyon ve oksidasyona eğilimli oldukları, diabeti
olmayan hastalarla kıyaslanmasıyla ortaya çıkarılmıştır.
Ayrıca gerek postmenopozal kadınlar ve gerekse
ovariektomi yapılmış ratlarda, E2 seviyesinin
düşmesinden dolayı, LDL-K düzeylerinde artış olduğu
bildirilmiştir1,30. Araştırmamızda, ovariektomi
yapılmış grubun kontrola göre LDL-K seviyesinin
istatistiksel olarak anlamlı artması (p<0.001) verilen
bilgileri güçlendirmiştir. Buna ilaveten diabetik ve
ovariektomili grubumuz olan grup 2‘nin sadece
ovariektomili grup 5'e göre LDL-K seviyesinin artmış
(p<0.001) olması, diabetin olumsuz etkisine bağlı olabilir.
Estradiol, karaciğerde hepatik lipazı inhibe etmek
suretiyle VLDL-K'nın LDL-K'ya dönüşümünü azaltması
çeşitli çalışmalarla ispat edilmiştir. Ayrıca, araştırmacılar
E2'nin LDL-K reseptörlerini etkilemek suretiyle reseptör
sayısını ve LDL-K'yı taşıyan proteinlerin sentezini
artırmasını da vurgulamışlardır24. Elde ettiğimiz
sonuçlarda, grup 2'ye kıyasla E2 verdiğimiz grup 3'ün
LDL-K seviyesinin azaldığı (p<0.001) görülmüştür. Diğer
bir sonuç da ise grup 5'e göre E2 uyguladığımız grup
6'nın (p<0.001) LDL-K seviyesinin azalmış olması,
araştırmacıların bildirdikleriyle paraleldir. Bu konuyla ilgili
başka bir çalışmada ise gerek derialtı gerekse oral yolla
verilen E2'nin postmenopozal kadınlarda plazma LDL-K
seviyesini azaltması bulduğumuz sonuçlarla benzerlik
arz etmektedir15,32. Hormon + vitamin birlikteliğinin
etkisini gözlemlemek amacıyla çalışmadaki, E2 ile birlikte
E vitamini verilen grup 4'ün grup 2'ye göre LDL-K
seviyesinin azalmış olması, birlikteliğin olumlu etkisi
yönünden önemlidir. Aynı şekilde E2 ve E vitamini birlikte
verdiğimiz diğer bir grup olan grup 7'nin grup 5'e göre
LDL-K seviyesinin azalmış (p<0.001) olması sonucu da,
bu birlikteliğin önemini daha da artırmaktadır. Aynı
mantıkla diabetli postmenopozal kadınlarla yapılan
çalışmalarda, bu hastalara uygulanan E vitamini ve HRT
tedavisiyle22 veya sadece E vitamini tedavisiyle5
LDL-K seviyesinin azalmış olması, çalışmamız
sonuçlarını desteklemektedir.
LDL-K'nın ön maddesi olan VLDL-K seviyesinin kalıcı
yüksekliği ateroskleroz gelişiminde önemli bir risk teşkil
eder1,22. Bu konuda yapılan çalışmalarda, hem
postmenopozal kadınlarda ve hem de ovariektomi
yapılan ratlarda, E2 seviyesindeki önemli düşüşten dolayı
VLDL-K seviyesinde önemli bir artış olduğu bildirilmiştir15,24. Ayrıca diabetlilerde, VLDL-K yapısındaki Apo
B100'ün glikozillenmesi VLDL-K'nın hepatik dokular
tarafından alınmasını güçleştirdiğinden dolayı,
dolaşımdaki VLDL-K seviyesi artmaktadır1.
Çalışmamızda, gerek ovariektomi yapılmış grup 5'in grup
1'e ve gerekse ovariektomi + diabet oluşturulmuş grup
2'nin grup 5'e kıyasla VLDL-K seviyelerinin anlamlı artışı
(p<0.001), verilen bildirim sonuçlarıyla örtüşmektedir.
Yapılan başka bir çalışmada ise postmenopozal diabetli
hastaların22 veya sadece postmenopozal kadınlara E vitamini ve HRT uygulamasının VLDL-K seviyesini
azalttığı rapor edilmiştir17,24. Araştırmada elde
ettiğimiz sonuçları incelediğimizde; sadece E2 verilen
grupların, E2 verilmeyen grup 2 ve 5'e göre VLDL-K
seviyelerinin azaldığı (p<0.001) gözlenmiştir.
E vitamini, VLDL-K'nın glikozilasyon ve
oksidasyonunu önleyerek plazmada artmış VLDL-K
seviyesini normal seviyeye döndürdüğü, postmenopozal
diabetliler33 ile tavşanlar25 üzerinde yapılan
çalışmalarda ispatlanmıştır. Çalışma bulguları
incelendiğinde, E2 ile birilikte E vitamini uygulanan
grupların, uygulanmayan gruplara (grup 2 ve 5) göre
VLDL-K seviyesinde anlamlı azalma (p<0.001),
bildirimlerle paralellik göstermektedir.
Endotel hücrelerinde bulunan lipoprotein lipaz, TG'leri
hidrolize ederek yağ asitlerinin dokulara geçişini
sağlamaktadır. Ayrıca E2‘nin lipoprotein lipaz aktivitesini
artırdığı göz önüne alındığında, postmenopozal
kadınlarda ve ovariektomili ratlarda E2 seviyesinin
azalması plazma TG seviyesini artırmış olabilir6.
Ovariektomili ratlar34 ve postmenopozal kadınlarla15,19 yapılan çalışma sonuçlarına bakıldığında,
plazma TG seviyesinin arttığı gözlenmiştir.
Çalışmamızda, sadece ovariektomi yapılmış grubun
kontrol gruba kıyasla, TG seviyesinin anlamlı bir şekilde
artması (p<0.001) yukarıdaki bilgilerle örtüşmektedir.
Diabetiklerde insülin eksikliğinden dolayı hormona
duyarlı lipaz ve lipoprotein lipaz aktivitesinin azalması
sonucu VLDL-K ve şilomikron katabolizması yavaşlar.
Böylece plazma TG seviyesi yükselir1,35.
Çalışmamızda da grup 5'e kıyasla diabetik ve
ovariektomili olan grup 2'nin TG seviyesinin anlamlı
şekilde artması (p<0.001) yukarıda zikredilmiş diabetin
etkisine bağlı olacağı şeklinde yorumlanabilir. Ayrıca
gerek oral yolla ve gerekse S.C. yolla E2 tedavisinin
uygulandığı diabetli29 veya postmenopozal kadınlarda15,29 TG seviyesinin azalması verilen bilgilerle uyum
sağlamaktadır. Araştırmamızda da, derialtı yoluyla
sadece E2 verdiğimiz grupların TG seviyesi, bu tedavinin
uygulanmadığı grup 2 ve 5'e göre anlamlı bir azalma
(p<0.001) gösterdiğini tespit ettik. Başka bir çalışmada,
diabetli postmenopozal kadınlara uygulanan E vitamini
ve/veya HRT tedavisinin TG seviyesini azalttığı
belirtilmekteir22. Aynı şekilde, çalışmamızda TG
seviyesinin, E vitamini ile E2‘yi birlikte uyguladığımız
gruplarda, uygulama yapılmayan gruplara (grup 2 ve 5)
göre azaldığını (p<0.001) tespit ettik.
Diabetik hastalarda, hemoglobinde oluşan
glikozilasyon, hemoglobinde yapısal ve fonksiyonel
değişikliklere neden olur. Ayrıca oksijene ilgisi yüksek
olan HbA1c miktarının artması sonucunda doku hipoksisi
gözlenmiştir1. Bu konuda yapılmış çalışmaların
birinde, tip 1 diabetli hastaların HbA1c miktarının arttığı
tespit edilmiştir16,18. Araştırmamızda da diabetikli ve
ovariektomili grubumuzun grup 5'e göre HbA1c miktarının
anlamlı şekilde artması (p<0.001) yukarıda verilen
bilgilerle benzerlik göstermektedir.
E2'nin, gerek hepatik glikoz üretimini azaltıp, gerekse
hepatik glikoz alınımını artırması nedeniyle glisemik
kontrol üzerine yararlı etkileri olabileceği düşünülebilir.
Nitekim bu konuda yapılan çalışmalarda da, diabetli
postmenopozal kadınlara E2 verilmesinin HbA1c miktarının azalmasına yol açtığını bulmuşlardır16,18.
Araştırma bulgularımızda, grup 2'ye kıyasla E2
eklediğimiz grup 3'deki HbA1c miktarının azalması
(p<0.001) sunulan literatür bilgileriyle örtüşmektedir.
E vitamini glikozillenmenin ilk aşaması olan maillard
reaksiyonunu engelleyerek proteinlerin glikozillenmesini
azaltır7. Bu konuda yapılan araştırmalarda, diabetli
postmenopozal kadınlara E vitamini ve HRT26 veya
sadece HRT36 veya sadece E vitamini (100–200
IU/gün) tedavisiyle37 plazma HbA1c miktarının azaldığı
bildirilmiştir. Bulgularımızda, E vitamini verilen grup 4'ün
grup 2'ye göre HbA1c miktarının azalmış (p<0.001)
olması E vitamini ile birlikte E2'nin, HbA1c miktarı
üzerinde olumlu bir etkisinin olduğunu doğrular
niteliktedir.
Diabet gibi hastalık durumları ile menopoz gibi
fizyolojik durumlarda serbest radikal oluşumu artar.
Diabetiklerde bu artışın nedeni damar duvarında ve
plazmada bulunan proteinlerin glikozilasyonudur. Bu
nedenle artmış alkoksi ve peroksi radikalleri yüksek
reaktivitelerinden dolayı, membrandaki çoklu doymamış
yağ asitlerine (PUFA) saldırarak lipit peroksidasyonunu
başlatırlar. Bu şekilde oluşan lipit peroksitleri kolaylıkla
yıkılarak MDA gibi çok toksik sekonder aldehit ürünlerine
dönüşürler2,24,38. Bu konuda yapılan çalışmalarda
postmenopozal kadınların plazma MDA seviyesinin
yüksek olduğu sonucuna varılmıştır24.Çalışmamızda
da, deneysel menopoz oluşturduğumuz grup 5'in kontrol
grubuna göre plazma ve eritrosit MDA seviyelerinde
istatistiki yönden anlamlı bir artış (p<0.001) göstermiştir.
Ayrıca yapılan başka bir çalışmada, diabetli hastalarda
plazma ve eritrosit MDA seviyelerinin yüksek olduğu
belirtilmiştir39. Çalışmamızda, diabetik + ovariektomili
grubun plazma ve eritrosit MDA seviyesinin, grup 5'e
göre arttığını (p<0.001) tespit ettik.
E vitamini gibi antioksidanların seviyelerinin yüksek
olmasına E2'nin etki ettiği araştırılmış bir gerçektir40.
Bu konuyla ilgili birçok çalışma yapılmıştır. Yapılan
çalışmaların birinde E vitamini ile HRT uygulanan
diabetik postmenopozal kadınların plazma ve eritrosit
MDA seviyelerinde azalmaya neden olduğu tespit
edilmiştir26. Buna ek olarak sadece E vitamini
uygulamasının yapıldığı postmenopozal kadınlar (100–
200 IU/gün) ve postmenopozal tip 1'li diabetik hastalarda37, plazma ve eritrosit MDA seviyelerinin azaldığı
bildirilmiştir. Aynı sonuç tip 1 diabetik hastalar41 ile
tavşanlarla25 yapılan çalışmalarda da bulunmuştur.
Bulgularımızda da, E2 ile E vitaminini kombine olarak
verdiğimiz grup 4'ün grup 2'ye kıyasla, plazma ve
eritrosit MDA seviyelerinde önemli bir azalma olduğu
(p<0.001) tespit edildi. Diğer bir E vitamini + E2
grubumuz olan grup 7'nin grup 5'e göre plazma ve
eritrosit MDA seviyelerinin azalması (p<0.001 ve
p<0.001) istatistiki açıdan önemli bulunmuştur. Bu sonuçlara göre E2 ve E vitamini, lipit peroksitlerin
oluşumunu azaltmakla MDA seviyesini azalttığı ifade
edilebilir.
Ovariektomili ve diabetli ratların LDL-K, VLDL-K, TK,
TG, MDA ve HbA1c değerlerindeki anlamlı artışın, HDL-K
seviyesinde ise anlamlı azalmanın diabetin ve
ovariektominin olumsuz bir etkileri olabileceği, diabet ve
ovariektominin bu olumsuz etkilerine karşı, E2 veya E2 ve E vitamininin birlikte verilmesinin lipit peroksidasyonunun
önlenmesine ve lipit tablosunun düzelmesine katkı
sağlayacağı düşünülebilir. Sonuç olarak, ateroskleroz
riskinin oluşmasında en önemli nedenler arasında;
menopoz ve diabet olduğu ve bunlara bağlı olarak
gerçekleşen, olumsuz lipit profili dikkate alındığında, E2
veya E2+E vitamini uygulanmasının, ateroskleroz riskinin
azalmasında etkili olabileceği ifade edilebilir.