Hipertansiyonun önlenmesi ve tedavisinde tuz tüketiminin azaltılması, kilo verme,
egzersiz, sigara ve alkol tüketiminin sınırlandırılması gibi yaşam şekli değişiklikleri
yanında ilaçlar ile yapılan tedavi de önemli yer tutmaktadır. Güncel ESH/ESC
kılavuzu, antihipertansif tedavinin başlangıç ve idamesinde diüretikler (tiyazidler,
klortalidon ve indapamid), beta blokörler (BB), kalsiyum antagonistleri (KA),
anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ADEİ) ve anjiyotensin reseptör blokörleri
(ARB)'nin monoterapi veya çeşitli kombinasyonlar şeklinde kullanımının uygun
olacağını bildirmektedir
1. Bu derleme ile önemi giderek artan bir sağlık sorunu olan
ve tüm dünya da tanı ve tedavide hedeflerin oldukça gerisinde kalınan
hipertansiyonun, güncel tedavi kılavuzları ışığında farmakolojik tedavi seçenekleri ve
olası ilaç uygulamaları ve kombinasyonlarının özetlenerek okuyucuya aktarılması
amaçlanmıştır.
Arteriyel Hipertansiyon Tedavisinde Kullanılan Farmakolojik Ajanlar:
Beta blokörler: Güncel bir Cochrane meta-analizine göre beta blokörler (BB), bazı
klinik sonuçlar açısından öteki ilaç gruplarına göre geride kalabilirler2,3. Özellikle
total mortalite ve kardiyovasküler olaylar açısından kalsiyum antagonistlerinin, inme
açısından KA ve Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAS) blokörlerinin gerisinde
kalırken; koroner kalp hastalığı açısından ise kalsiyum antagonistleri, RAS blokörleri
ve diüretiklerle eşit etkinlikte görünmektedir. Öte yandan geniş çaplı bir meta- analizde
BB başlangıç tedavisinin koroner sonuçlar açısından öteki ana antihipertansif ilaç
gruplarıyla eşit etkinlikte olduğu ve yeni miyokard enfarktı geçirmiş ve kalp yetmezliği
olan olgularda kardiyovasküler olayları önlemede de yüksek etkinikte olduğu ortaya
konmuştur4,5. İnmeyi önlemede BB'lerin kısmen düşük etkinlikte olması santral
sistolik kan basıncı (SKB) ve nabız basıncı (NB)'nı düşürmede daha az etkili
olmalarına bağlanmıştır4,6,7. Beta blokörler ayrıca diğer ilaçlara göre daha fazla
yan etkilere sahiptirler ve sol ventrikül hipertrofisi (SVH), karotis intima medya kalınlığı,
aort sertleşmesi ve küçük arter remodelingi gibi organ hasarlarını önleme ya da
geriletmede RAS blokörleri ve KA'lerinden daha az etkili gibi görünmektedirler8,9.
Beta blokörler kilo alımına yatkınlık oluşturma yanında, duyarlı bireylerde özellikle de
diüretiklerle birlikte kullanıldıklarında yeni diyabet gelişimini kolaylaştırmaktadırlar10,11.
Yeni nesil beta blokörler: Son yıllarda kullanımı
gittikçe artan ve vazodilatör özellik taşıyan seliprolol,
karvedilol ve nebivolol gibi BB'ler geleneksel BB'lerin
bazı kısıtlamalarını göstermemekte ve örneğin santral
NB'nı ve aort sertleşmesini atenolol ve metoprololden
daha fazla azaltmakta ve yine insülin duyarlılığını da
metoprololden daha az etkilemektedirler12-16.
Nebivololün monoterapi ya da hiroklorotiyazid ile
kombinasyonunun glukoz toleransını plaseboya göre
kötüleştirmediği gösterilmiştir17. Karvedilol ve
nebivolol arteriyel hipertansiyon dışında kalp yetmezliği
hastalarında da randomize kontrollü çalışmalarda test
edilmiş18 ve KOAH'lı olgularda alevlenmeleri
artırmadığı hatta azalttığı ve mortaliteyi de azalttığı
bildirilmiştir19. Üçüncü kuşak beta blokörler olarak
değerlendirilen ve etkileri kardiyovasküler alana oldukça
özgül olan bu grup beta blokörler tedavideki etkinlikleri ve
tolere deilebilir makul yan etki profilleriyle gitgide daha
çok tercih edilir olmuşturlar.
Diüretikler: ACCOMPLISH çalışmasında tiyazid
diüretiklerinin bir ADEİ ile kombinasyonunun
kardiyovasküler (KV) olayları azaltmada aynı ADEİ
molekülünün bir KA ile kombinasyonuna göre daha az
etkili olduğu bildirilmiş20 ise de başka hiçbir RKÇ'da
KA'lerinin diüretiklere anlamlı üstünlüğü gösterilmemiştir.
Klortalidon ve indapamid gibi diüretiklerin,
hidroklorotiyazid gibi klasik tiyazid grubu diüretiklere
tercih edilmesi gerektiği de tartışılmaktadır21.
Hidroklorotiyazidin öteki ajanlara göre ambulatuar KB'nı
daha az düşürücü etkisi olduğu ya da klinik kötü
sonuçları klortalidondan daha az düşürdüğü iddiaları
sınırlı sayıdaki RKÇ olmayan ve diüretiklerin başa baş
karşılaştırılmadığı çalışmalara dayanmaktadır22,23.
MRFIT çalışmasında klortalidon ve hidroklorotiyazid
randomize olmayan şekilde karşılaştırılmış ve klortalidon
hidroklorotiyazidden daha yüksek dozda kullanılmıştır24. Özel bir diüretik ajanın öne çıktığı bir öneri mevcut
değildir.
Spironolakton kalp yetmezliğinde yararlı olup25,
hipertansiyon (HT)'da RKÇ'larla test edilmemiş olmakla
birlikte üçüncü ya da dördüncü sıra tedavi seçeneği
olarak ya da primer aldosteronizm olgularının tedavisinde
kullanılabilir. Eplerenonun da kalp yetmezliğinde
koruyucu etkisi gösterilmiş olup, spironolaktona alternatif
olarak kullanılabilir26.
Kalsiyum antagonistleri: Kalsiyum antagonistleri,
koroner olaylarda göreceli artışa neden olabileceği
kuşkusundan kurtulmuştur. Bazı meta- analizler
KA'lerinin inmeyi önlemede hafifçe artmış etkinliği
olduğunu öne sürse de4,5,27, bu durumun beyin
dolaşımı üzerine özel koruyucu etkilerine mi yoksa
yalnızca kan basıncını kontrol altına alıcı etkilerine mi
bağlı olduğu net değildir9. Bu konudaki en geniş çaplı
meta- analizde yeni başlangıçlı kalp yetmezliğini
önlemede KA'lerinin plaseboya göre %20 daha etkili
ancak diüretikler, BB'ler ve ADEİ'lerinden ise %20 daha
az etkili olduğu gösterilmiştir4. Öte yandan iyi planlanmış ve ajanların eş zamanlı kullanılabildiği
çalışmalarda KA'lerinin kalp yetmezliğini önlemede öteki
ajanlardan geride olmadığı sonucuna varılmıştır28-31.
Çeşitli kontrollü çalışmalarda yine karotis ateroskleroz
sürecinin ve SVH'nin azaltılmasında KA'lerinin BB'lerden
çok daha etkili olduğu gösterilmiştir32.
ADEİ ve ARB İlaçlar: Bazı meta-analizlerde
ADEİ'lerinin inmeyi önlemede öteki ilaç gruplarından
geride kaldığı4,33,27 ve miyokard enfarktüsü (MI) ve
tüm nedenli ölümler açısından da ARB'lerin ADEİ'lerinin
gerisinde kaldığı34,35 yönünde sonuçlar mevcuttur.
Bu hipotezler, ADEİ ramipril ve ARB telmisartan tedavisi
altındayken klinik sonuçların direkt olarak karşılaştırıldığı
ONTARGET çalışması tarafından sarsılmıştır.
ONTARGET çalışmasının sonuçları ana kardiyak
sonlanımlar, inme ve tüm nedenli ölümler açısından
telmisartanın ramiprilden istatistiksel olarak geride
olmadığını ortaya koymuştur. Telmisartanın peroksizom
proliferatör-aktive reseptör aktivitesi nedeniyle diyabet
gelişimini önlemede daha etkin olduğu yönündeki görüş
de ONTARGET ile yıkılmış ve bu açıdan ramipril ve
telmisartan arasında anlamlı fark olmadığı gösterilmiştir36.
Şimdilerde ARB'ler ile kanser gelişimi arasında ilişki
olabileceği yönünde hipotezler mevcuttur37. Oysa bu
konudaki geniş çaplı bir meta- analiz sonucunda,
gruptaki ana ajanlar incelenmiş ve artmış kanser
insidansı yönünden kanıt bulunamamıştır38. ADEİ ve
ARB'lerin en önemli özellikleri proteinüriyi azaltmaları ve
kronik kalp yetmezliğinde klinik sonuçları olumlu yönde
etkilemeleridir.
Renin inhibitörleri: Renin molekülünün direkt
inhibitörü olan aliskiren monoterapide sistolik ve
diyastolik kan basıncı (SKB, DKB)'nı düşürür39;
tiyazidler, öteki RAS blokörleri ya da KA'leri ile kombine
kullanımında ciddi antihipertansif etki gösterir40,41 ve
bu kombinasyonlarda uzun süreli kullanımında ise
idrarda protein atılımı gibi organ hasarı42 ve B-tipi
natriüretik peptid gibi kalp yetmezliğinin prognostik
biyobelirteçleri üzerinde olumlu etkiler43 gösterir. RAS
blokörü olarak aliskirenin diyabetik hasta popülasyonuna
uygulandığı ALTITUDE çalışması, görülen yüksek yan
etki insidansı, renal komplikasyonlar (son dönem böbrek
yetmezliği ve renal ölüm), hiperkalemi ve hipotansiyon
nedeniyle sonlandırılmıştır44. Kalp yetmezliğinde
standart tedaviye aliskiren eklenmesinin mortalite ve
hospitalizasyon üzerine ilave olumlu etkisi
gösterilememiştir45.
Diğer antihipertansif ajanlar: Santral etkili ajanlar
ve alfa reseptör blokörleri de etkin antihipertansiflerdir.
ASCOT çalışmasında bir alfa blokör olan doksazosin
üçüncü sıra tedavi olarak etkin biçimde kullanılmıştır46.
Antihipertansif ilaçların mutlak ve olası
kontrendikasyonları tablo 1'de özetlenmiştir1.
Antihipertansif ajanlar ve vizitler arası kan basıncı
değişkenliği: Son zamanlarda dikkatler yüksek riskli
hastalarda antihipertansif tedavi altındayken inme başta
olmak üzere KV olay insidansı ile vizitler arası bireysel
kan basıncı değişkenlikleri üzerine odaklanmıştır47.
Koroner hipertansif olgularda vizitler arası kan basıncı
kontrolü, ortalama kan basıncından bağımsız olarak
daha az KV mortalite ve morbiditeye eşlik eder48.
Oysa hafif hipertansif ve düşük KV riskli hastaları
kapsayan ELSA çalışması, vizitler arası KB
değişkenliklerinden çok, tedavi sırasındaki ortalama kan
basıncının karotis aterosklerozunun ilerlemesini ve KV
olay insidansını öngördüğünü ortaya koymuştur49.
ASCOT çalışmasının bir analizinde BB ve diüretik
kombinasyonuna göre, KA ve ADEİ kombinasyonları ile
daha az vizitler arası kan basıncı değişkenliği
görülmüştür50. Ayrıca bir meta- analizin sonuçlarına
göre vizitler arası KB değişkenliklerinin BB tedavisi
altındaki olgularda öteki ilaç grupları ile tedavi
edilenlerden daha belirgin olduğu görülmüştür51,52.
MONOTERAPİ VE KOMBİNASYON TEDAVİSİ
İki yaklaşımın artı ve eksileri; 2007 ESC/ESH
kılavuzu hangi ilaç kullanılırsa kullanılsın, monoterapiyle
yalnızca sınırlı sayıda hastada etkin KB kontrolü
sağlanabildiği ve hastaların çoğunun KB kontrolüne
ulaşılması için en az iki ilaç kombinasyonu gerektiğinin
altını çizmiştir53. Tedaviye monoterapiyle başlamanın
avantajı, tek bir ajanın kullanılması ve böylelikle etkinlik
ve yan etkileri bu ajana bağlayabilme olanağıdır. Bir
meta- analizde herhangi iki gruptan iki ilacın
kombinasyonu ile, tek ajanın dozunun artırılmasına göre daha fazla KB düşüşü sağlandığı gösterilmiştir54.
Tedaviye kombine ilaçlarla başlamanın avantajları;
olguların çoğunda çabuk yanıt alınması, yüksek KB
değerleri olan hastalarda hedef KB'na ulaşma olasılığının
artması ve tedavi değişimi olasılığının az olması
nedeniyle tedaviye uyum ve motivasyonda azalma
olasılığının düşük olmasıdır. Güncel bir çalışmanın
sonuçları kombinasyon tedavisi alan hastaların tedaviyi,
monoterapi alan hastalardan daha az oranda bıraktığını
ortaya koymuştur55.
2007 ESH/ESC kılavuzlarında önerildiği gibi yüksek
riskli veya belirgin yüksek bazal KB değerleri olan
olgularda tedaviye kombine ilaçlarla başlanması 2013
kılavuzunda da önerilmektedir. Hedef KB'na ulaşmak için
monoterapi ve kombinasyon stratejileri Şekil 1'de
özetlenmiştir1.
Tercih edilen ilaç kombinasyonları; Antihipertansif
tedavilerle ilgili RKÇ'lardan; ADVANCE çalışmasında
ADEİ ve diüretik kombinasyonu plasebo ile56, FEVER
çalışmasında KA ve diüretik kombinasyonu yalnızca
diüretik ile28 ve ACCOMPLISH çalışmasında ise aynı
ADEİ ya bir KA veya bir diüretik ile kombine edilerek20
karşılaştırılmıştır. Bu konuda yapılmış olan 2 RKÇ'da
hastalar ya ARB+diüretik veya KA+ADEİ
kombinasyonları almış ve her iki kombinasyonun da KV
olayları azaltma açısından BB+diüretik
kombinasyonundan üstün olduğu sonucuna varılmıştır31,57. Beta blökör+diüretik kombinasyonları birçok
çalışmada öteki kombinasyonlar kadar etkili bulunsa da,
hassas bireylerde öteki kombinasyonlara kıyasla yeni
diyabet gelişimine daha fazla neden olduğu görülmüştür58. İkili kombinasyon tedavilerinin karşılaştırıldığı
ACCOMPLISH çalışmasında ADEİ+KA
kombinasyonunun ADEİ+diüretik kombinasyonuna
anlamlı üstünlüğü görülmüştür20. Çalışma sonuçlarına
dayanılarak önerilemeyecek tek kombinasyon son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) vakalarında anlamlı
artış gözlenmesi nedeniyle iki farklı RAS blökörünün
birlikte kullanımıdır36,44,59. Antihipertansif ilaç
sınıflarının olası kombinasyonları Şekil 2'de özetlenmiştir1.
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 2: Antihipertansif ilaç sınıflarının olası kombinasyonları:
1-Yeşil sürekli çizgiler tercih edilen kombinasyonları, yeşil kesik çizgiler yararlı kombinasyonları, siyah kesik çizgiler olası
kombinasyonları, kırmızı sürekli çizgi önerilmeyen kombinasyonları göstermektedir.
2-Normal koşullarda BB’ler ile KA’lerinden yalnızca dihidropiridin grubu kombine edilmelidir. |
Sabit doz mu, tekil ilaç kombinasyonları mı? 2013
ESH/ESC kılavuzunda tek tablette sabit doz
kombinasyonlar, kullanılan hap sayısını azaltarak tedavi
uyumunu ve böylelikle KB kontrol oranını artırmaları
nedeniyle önerilmektedir60,61. Aynı kombinasyonun
farklı doz seçenekleri ve üçlü sabit doz ilaçlar (genellikle
RAS blokörü+KA+diüretik) giderek artan şekilde bulunmaktadır. Hipertansif olgularda dislipidemi ve
yüksek KV risk varlığının seyrek olmaması gerçeği
uyarınca piyasada sabit doz antihipertansif
kombinasyonlarına ek olarak aynı hap içinde statin ya da
düşük doz aspirin içeren ilaç formları da mevcuttur62,63. Özel koşullarda tercih edilen antihipertansifler Tablo 2'de özetlenmiştir1.
Kalp Yemezliği olan İleri Yaş Olgularda RAS
Blokörleri Kullanımı
ELITE I alışmasında ACEİ kaptopril ve ARB losartan,
KKY olan ileri yaş popülasyonda karşılaştırılmış ve
ACEİ'lerini yan etkileri nedeniyle tolere edemeyen
olgularda ARB'lerinin uygun ilaç seçeneği olabileceği
belirtilmiştir64.Yine ELITE II çalışmasında ileri yaş ve
kalp yetmezliği olan olgularda ACEİ ve ARB'lerin
birbirlerine belirgin üstünlükleri olmadığı ve ARB'lerin de
bu popülasyonda ACEİ'leri gibi tedavi seçeneği olarak
öne çıktığı bildirilmektedir65.
En güncel uluslararası kılavuzlar ışığında Türkçe
olarak özetleme çabası içinde olduğumuz yazımızda
antihipertansif ilaç gruplarının öne çıkan endikasyon, yan
etki ve uygun monoterapi ya da kombinasyon tedavilerini
aktarmaya çalıştık. Birinci basamaktan ileri araştırma
merkezlerine varıncaya kadar tanı, tedavi ve takibi
yapılan hipertansiyon olgularında tüm dünya ile paralel
şekilde uygun tanı ve tedavi hedeflerine varılması
gerektiği inancında olup, bu alanda çok daha detaylı
Türkçe çalışmaların sunulması gerektiği
düşüncesindeyiz.