İskelet displazilerinin birçok tipi mevcuttur. Ağır iskelet displazilerinin çoğunluğu prenatal dönemde bulgu vermesine karşın intrauterin hayatın birinci trimesterinde kemiklerdeki patolojik değişiklikleri belirlemek ve tanı koymak zordur
9. Gebeliğin 12. haftasında frontal çıkıntı, nukal geçirgenlik ve kısa ekstremiteler gibi USG bulguları spesifik iskelet displazisi tanısı koymada ve uygun obstetrik ve genetik tedavi yaklaşımını belirleme yönünden çok değerlidir. İkinci trimesterin başında kısa ve küçük toraks yapısı, uzun kemiklerde eğrilik özellikle 2D ve 3D USG görüntülemede saptanabilir
10. Sadece USG ile vakaların %40-88’ine doğru tanı konabildiği bildirilmiştir
11. Gebeliği sonlandırma kararı verirken tek başına toraks büyüklüğünü değerlendirmek yerine toraks çapı ve toraksın abdomene oranını değerlendirmek daha yararlıdır
12. Ciddi derecede ekstremite kısalığı ve ileri derecede dar toraks yapısına pulmoner hipoplazinin eşlik ettiği letal iskelet displazisi tanısı/olasılığı gebeliği sonlandırmak için genellikle yeterli bir endikasyondur. Prenatal dönemde anormal USG bulguları yanında amnion sıvısından elde edilecek hücrelerden FGFR3 gen analizi ile tanı kesinleştirilebilir
13. Olguda prenatal 18. haftada tüm ekstremitelerde kısalık ve dar toraks yapısı saptanmış̧ olup ön planda akondroplazi, akondrogenezis ve TD düşünülmüştür. Fetal dönemde moleküler çalışma planlanmış olmasına karşın aile amniyosentez yapılmasına izin vermemiştir.
Fizik muayenede kısa boy, makrosefali, burun kökü basıklığı, normal gövde boyuna karşın dar toraks yapısı, hipertelorizm, basık vertebra korpusu, kısa eğik uzun kemikler (mikromeli) ve hipotoni vardır. Radyolojik olarak kısa kostalar, dar toraks yapısı, yassı ve kısa vertebralar yanında genişlemiş intervertebral aralıklar görülmektedir. Skapula ve pelvis yapısı küçük, kısa ve kare seklindedir. Belirgin platispondilizis ile geniş, kısa ve kısmen eğri tübüler kemiklerden dolayı “telefon ahizesi görünümü” vardır 2. Olgunun morfolojik özellikleri ve radyolojik bulguları TD tip 1 ile uyumluydu. FGFR3 geninin moleküler analizinde, ekzon 7’de c.742C>T nükleotid değişikliği ile heterozigot p.R248C mutasyonu saptanması sayesinde TD tip 1 tanısı doğrulandı. TD tip 1 vakalarında en sık heterozigot p.R248C (c.742C>T) mutasyonuna rastlanır 10. Bu mutasyonu c.1118A>G (Y373C) mutasyonu ve durdurucu kodon mutasyonları takip eder 14. FGFR3 proteini üç temel bölümden oluşur: Bunlar, üç immunglobulin benzeri bölge içeren bir ekstrasellüler alan, bir transmembran segment ve iki tirozin kinaz (TK) birimini kapsayan bir intrasellüler alandır 15. Normal şartlarda FGFR3 geni kemik hücrelerinin gelişimi, farklılaşması ve proliferasyonunu kontrol eder. FGFR3 mutasyonunun kazanılması ile TK bağımsız olarak aktive olur ve kemik ve kıkırdak doku ile ilgili gelişimsel defektlere yol açar. Kondrositlerin proliferasyonu ve normal hücre siklusu etkilenerek kemiklerin uygun şekilde longitudinal büyümesi engellenir 2,3,16. Delezoide ve ark. 17 TD’nin patomekanizmasını değerlendirdikleri çalışmalarında kıkırdak dokudaki FGFR3’ün yapısal aktivasyonun kondrositlerin terminal farklılaşmasını engellediğini bildirmişlerdir. Wilcox ve ark. ise 2, TD tanısı alan 91 vakayı incelemişler ve tüm vakalarda FGFR3 mutasyonu saptamışlardır. Vakaların %81.3’ünde TD tip 1, geri kalanlarında ise TD tip 2 formunun olduğunu belirlemişlerdir. TD tip 1 mutasyon profillerini ekzon 7’de R248C ve R249C, ekzon 10 da ise Y373C’nin oluşturduğunu, diğer taraftan TD tip 2’de ise sadece K650E’nin oluşturduğunu bildirmişlerdir.
TD’ye santral sinir sitemi (SSS) anomalileri eşlik edebilir. SSS anomalileri gebeliğin geç döneminde oluşan sinostoz gibi kafatasındaki kemik değişikliklerine sekonder gelişmek yerine altla yatan FGFR3 mutasyonu nedeniyle gelişir. Fare modelinde FGFR3’ün beyinde apopitozun azaltılması ve progenitör proliferasyonla ilişkili olduğu gösterilmiştir. En tipik nöropatolojik değişiklikler megaloansefali, hipokampus displazisi, dentat nükleusun rudimenter kalması, polimikrogiri, temporal lob hiperplazisi, subependimal nöronal heterotopya ve subaraknoid nörogliyal heterotopyadır. Bunlarla birlikte, temporal lob ventrikülomegalisi sık görülmektedir. Serebellum hipoplastik bir yapıda ya da normal olabilir 10,18. Olguun transfontanel USG görüntülemesi normal olarak değerlendirilmesine karşın kraniyal manyetik rezonans görüntüleme yapılamadı. TD’li hastalarda SSS anomalileri dışında ayrıca at nalı böbrek, hidronefroz, atrial septal defekt, triküspit kapak bozuklukları, anal atrezi ve radioulnar eklem sinositozisi gibi diğer anomalilerin de eşlik edebileceği bildirilmiştir. Ayrıca literatürde TD’ye eşlik eden Pierre Robin sekansı gibi nadir olgular da bildirilmiştir 19. Sunulan olguda patent duktus arteriozus ve atriyal septal defekt eşlik eden diğer anomalilerden idi. Ayrıca olguda gözlenen pulmoner hipertansiyon tablosunun klinik takipler sırasında kendiliğinden düzeldiği gözlendi. Bu hastalar genellikle pulmoner hipoplazi ve solunum yetmezliği nedeniyle doğumdan kısa bir süre sonra ölürler 20. Sunulan olguda postnatal 32. gününde solunum yetmezliği nedeni ile kaybedildi.
Burada sunulan hasta prenatal dönemde dar toraks yapısı ve ekstremite kısalığı saptanan bir olgu idi. Doğum sonrası klinik, radyolojik ve moleküler genetik değerlendirmeler sonucu tanatoforik displazi tip 1 tanısı konuldu. Bu yazı ile tanatoforik displazi olgularına dikkat çekmek ve ayrıca tanının doğrulanması ve genetik danışmanlık verilebilmesi için FGFR3 gen analizinin yapılabileceğini vurgulamak istedik.
)
)
