Gereç ve Yöntem: Çalışma Özel Gaziantep Emek Hastanesi Dahiliye polikliniğine başvuran hastaların dosyalarının retrospektif olarak incelenmesi ile yapılmıştır. İD olan 77 hasta (43 kadın, 34 erkek) ve 49 sağlıklı olgu (27 kadın, 22 erkek), biyokimyasal verileri olan toplam 126 olgu çalışmaya dahil edildi.

Bulgular: İD olan grupta serum demir düzeyi 77 (63.2-86) μg/dL, kontrol grubunda 89 (78.7-96.2) μg/dL olarak tespit edildi (p<0.05). Her iki grubun çinko değerleri karşılaştırıldığında ise İD grubunda 75 (73-78) μg/dL, kontrol grubunda 96 (93-104) μg/dL olarak saptandı (p<0.001).

Sonuç: İD olan hastalarda yağ dokunun artmış olması, sistemik düşük dereceli inflamasyon ve duodenumdan demir emilimini azalması nedeniyle demir düzeyleri düşer. İnsülin aynı zamanda hepatositlere demir alımını hızlandırarak serum demir düzeylerini düşürür. Diyabet ve İD olan hastalarda üriner çinko atılımı artar ve total çinko seviyesi düşer. Çinko insülinin pankreasta depolanmasında ve aktivitesinde görevli bir elementtir. İnsan vücudunda biyokimyasal reaksiyonlarda önemli rolleri olan insülin, çinko ve demir arasında kompleks bir ilişki vardır. Sonuç olarak karmaşık ilişkinin araştırıldığı bu çalışmada İD olan hastalarda hem çinko hem de demir düzeyleri düşük olarak bulundu.

Çinko, insan sağlığı için gerekli bir mikro besindir ve büyüme, metabolizma ve bağışıklık işlevi gibi çeşitli biyolojik işlevlerde yer alır. Çinko vücutta demirden sonra en çok bulunan eser elementtir. İnsan vücudundaki metabolik reaksiyonları katalize eden yüzlerce enzimin kofaktörüdür. Nükleik asit ve protein sentezi, hormon ve nörotransmitterlerin oluşumu, depolanması ve salınımı, görme, büyüme, hafıza, tat alma, koku alma, gelişme ve büyüme gibi fonksiyonları vardır. Esansiyel bir elementtir fakat fazla alımı da aynı demir de olduğu gibi toksik etki yapar⁵. Sitokinlerin üretimi, fagositoz, B ve T lenfositlerin olgunlaşması ve fonksiyonel hale gelmesi için de çinko gereklidir. Antioksidan özelliği sayesinde sindirim sisteminde oluşan oksidan ürünlerin detoksifiye edilmesinde rol oynar. Yara iyileşmesi ve hücre rejenerasyonunda görev alır⁶. Çinkonun diyabet üzerindeki mekanizması tam olarak anlaşılamamakla birlikte oksidatif stresi azalttığı, antioksidan etki gösterdiği, hücrelerde apoptozisi etkilediği, insülinin üretimi, salgılanması ve paketlenmesinde rol aldığı düşünülmektedir. Çok sayıda hayvan ve insan çalışması, çinko eksikliğinin diyabet ve kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörleri ile ilişkili olabileceğini ve çinko uygulamasının bu hastalıkların önlenmesi ve tedavisi için yararlı olabileceğini göstermiştir⁷. Tip 1 ve Tip 2 diyabetes mellitus hastalarında yapılan çalışmalarda çinko düzeyleri sağlıklı insanlara göre yaklaşık 3 kat daha düşük bulunmuştur⁸. Bu çalışmada insan metabolizmasındaki yüzlerce enzimatik reaksiyonda kofaktör olan, hücre membran stabilitesini sağlayan ve vücutta en sık bulunan iki eser elementin; İD olan hastalardaki düzeylerinin araştırılması amaçlandı.

Bu çalışma Özel Gaziantep Emek Hastanesi Dahiliye Polikliniği’ ne 01/01/2021 - 31/04/2021 tarihleri arasında genel sağlık kontrolü ya da değişik nedenlerle başvurmuş hastaların demografik bilgileri ve laboratuvar kayıtlarının retrospektif olarak incelenmesi ile gerçekleştirilmiştir. Retrospektif olarak incelenen vakalar İD hastaları ve kontrol grubu olarak iki gruba ayrıldı. Çalışma için dışlama kriterleri; bilinen kronik hastalığı olması, kortikosteroid içeren ilaç kullanımı, son 3 ay içinde demir preparatları kullanımı, aktif enfeksiyon bulunması, aktif malignite bulunması, kadın olgularda menstrüel düzensizliğin olması, obezite için gastrik by-pass veya cerrahi öyküsü olması ve demir eksikliği anemisi dışında kan hastalığı olması olarak belirlendi. Homeostasis Model ile İnsülin Direncini Değerlendirme skoru (HOMA-IR) şu formülle hesaplandı:

HOMA-IR= [açlık glikoz (mg/dL) X açlık insülin (μU/mL)]/405

HOMA-IR ≥2.7 olan hastalarda İD olduğu kabul edildi⁹.

Transferrin satürasyon indeksi (serum demir düzeyi/total demir bağlama kapasitesi x100) formülü ile hesaplandı. İD grubunda açlık kan şekeri (AKŞ) ≥100 mg/dL ve glikozillenmiş hemoglobin A1c (Hba1c) ≥%5.7 olanlar çalışma dışı bırakıldı. İD olan 77 hasta (43 kadın, 34 erkek) ve 49 sağlıklı olgu (27 kadın, 22 erkek), biyokimyasal verileri olan toplam 18-64 yaş aralığında 126 olgu çalışmaya dahil edildi. Laboratuvar ve demografik verileri eksik olanlar çalışma dışı bırakıldı. Hastaların yaş, cinsiyet, kilo ve boy değerleri kaydedildi. Hastaların vücut kitle indeksleri: VKİ = kg/m² formülü kullanılarak hesaplandı. Her iki grupta (8-12 saat açlığı takiben alınan kanda) açlık kan şekeri, Hba1c, insülin, demir, çinko, total demir bağlama kapasitesi (TDBK), ferritin, transferrin satürasyon indeksi (TSİ) ve hemoglobin düzeyleri incelendi.

İstatistiksel analizler için IBM Statistical Package for the Social Sciences (SPSS) versiyon 25 kullanıldı. Nicel veriler, ortalama±standart sapma veya medyan (min-maks) değerleri ile; nitel veriler sayı ve yüzde değerleri ile tanımlandı. Nicel verilerin grup karşılaştırmalarında verinin dağılımına göre bağımsız gruplar t-testi veya Mann-Whitney U testi kullanıldı. Nitel verilerin grup karşılaştırması için ki-kare testi kullanıldı. p<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi.

Grupların laboratuvar parametreleri karşılaştırıldı. Serum demir düzeyi İD olan grupta kontrol grubuna göre daha düşüktü. İD olan grupta serum demir düzeyi 77 (63.2-86) μg/dL, kontrol grubunda 89 (78.7-96.2) μg/dL olarak tespit edildi (p<0.05). İD olan grupta ferritin düzeyi kontrol grubuna göre yüksekti fakat bu fark istatistiksel açıdan anlamlı değildi. İD olan grupta ferritin düzeyi 48.3 (31.6-79.5) ng/mL, kontrol grubunda 45.1 (28.8-74.3) ng/mL olarak saptandı (p=0.64).

İD olan grupta total demir bağlama kapasitesi (TDBK) kontrol grubuna göre yüksekti. İD olan grupta TDBK 340 (322-365) μg/dL, kontrol grubunda ise 305 (297-320) μg/dl olarak bulundu (p<0.001). Transferrin satürasyon indeksi (TSİ) İD olan grupta % 21.7 (18.4-26.8), kontrol grubunda % 28.7 (25.2-32) olarak saptandı (p<0.001). İD olan grupta hemoglobin (HGB) düzeyi kontrol grubuna göre düşük bulundu fakat anlamlı bir fark yoktu. İD olan grupta HGB düzeyi 13.3 (12.8 -13.9) g/dL ve hematokrit (HCT) düzeyi %42.1(39.5-43.5), kontrol grubunda HGB düzeyi 13.7 (12.9-14.9) g/dL ve HCT düzeyi %43.1 (40.3-44.9) olarak tespit edildi (p değerleri sırasıyla p=0.836 ve p=0.529).

Her iki grubun çinko değerleri karşılaştırıldığında ise İD grubunda 75 (73-78) μg/dL, kontrol grubunda 96 (93-104) μg/dl olarak saptandı (p<0.001).

İD grubunda AKŞ düzeyi 94 (85-96) mg/dL ve kontrol grubunda AKŞ düzeyi 85 (79-90) mg/dL olarak bulundu (p<0.05). İD grubunda Hba1c düzeyi %5.3 (4.9-5.6), kontrol grubunda %5.2 (4.8-5.5) olarak bulundu ve aradaki fark anlamlı değildi (p=912). İD grubunda açlık insülin düzeyi 15.95 (12.86-38.63) mU/L, kontrol grubunda açlık insülin düzeyi 7.51 (1.88-10.22) mU/L olarak bulundu (p<0.001). İD grubunda HOMA-IR değeri 3.78 (2.65-8.44), kontrol grubunda ise 1.68 (0.48-2.39) olarak bulundu (p<0.001).

Grupların C-Reaktif Protein (CRP) düzeyleri karşılaştırıldığında İD grubunda 3.4 (2.9-4.5) mg/L, kontrol grubunda ise 1.8 (0.5-2.1) mg/L olarak bulundu (p<0.001).

Grupların VKİ değerleri karşılaştırıldığında İD grubunda 32.8 (31.1-35.1) kg/m², kontrol grubunda ise 21.8 (20.2-24.3) kg/m² olarak saptandı (p<0.001) (Tablo 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Çalışmanın demografik verileri ve laboratuvar parametreleri

İnsülin transkipsiyon faktör, hipoksi ile indüklenebilir faktör-1A (HIF-1A) ve büyüme faktörü etkinliğini artırarak retikülosit gelişimi ve eritropoezde rol oynar. Eritropoietin yapımını artırır. Bu etkisinden dolayı hemoglobin/hematokrit değerlerinin yüksekliği İD sendromunun bir komponenti olmuştur¹³. İD olan hastalarda hemoglobin parametrelerinin incelendiği bir çalışmada HOMA-IR değerleri ile serum demir düzeyleri arasında negatif bir bağlantı, HOMA-IR ile hemoglobin düzeyleri arasında ise pozitif bağlantı saptanmıştır¹⁴. Kararlı durum plazma insülin konsantrasyonu insülin direncinin güçlü bir göstergesidir. Yapılan bir çalışmada¹⁵ kararlı durum plazma insülin konsantrasyonu yüksek olan hastalarda hemoglobin ve hemotokrit düzeylerinin yüksek olduğu ve bu bağlantının istatistiksel açıdan güçlü olduğu bulunmuştur (p<0.001). Diğer taraftan hemoglobin yüksekliği de β hücre fonksiyonlarını bozarak insülin sentez ve sekresyonunu azaltır. İD ve bir sonraki adım olan tip 2 diyabetes mellitusa zemin hazırlar¹⁶. Bu çalışmada ise İD olan grupta hemoglobin ve hemotokrit düzeyleri kontrol grubuna göre düşüktü fakat istatistiksel açıdan anlamlı değildi.

İD olan olgularda kronik düşük dereceli inflamasyona bağlı olarak hepsidin ve ferritin düzeyleri artar. Ferritin hem depo demiri göstergesi hem de bir akut faz reaktanıdır. Postmenopozal kadınlarda yapılan çalışmada serum ferritin seviyesi ile İD pozitif ve bağımsız olarak ilişkili bulunmuştur¹⁷. Yüksek serum ferritin seviyesinin, İD ile anlamlı ilişkisi olan tip 2 diabetes mellitus ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Yükselmiş serum ferritin seviyesi, Koreli erkeklerde gelecekteki İD gelişimi ile bağımsız olarak ilişkilendirilmiştir¹⁸. Normal olgularda depo demirinin en önemli göstergesi ferritindir. İD veya obezitesi olgularda ise düşük dereceli kronik inflamasyondan ötürü ferritin düzeyi depo demiri hakkında yanıltıcı bilgiler verir. Bu nedenle çalışmamızda ferritin ile beraber transferrin satürasyon indeksine de bakıldı¹⁹. Diyabeti veya İD olan hastalarda TSİ düşük olarak seyreder. Bunun nedeni inflamasyonun ve artmış adipozitenin demir taşınması ve birikimini değiştirmesidir. Öte yandan aşırı demirin prooksidan etkileri nedeniyle TSİ düşük olan diyabet ve İD olan hastalarda demir takviyesinin uygunluğu değerlendirilmelidir²⁰. Bu çalışmada literatüre uygun olarak ferritin düzeyi İD grubunda yüksek saptandı fakat istatistiksel açıdan anlamlı değildi. TSİ İD olan grupta düşük olarak saptandı ve istatistiksel bakımdan anlamlıydı.

Çinko vücut için esansiyel bir elementtir ve birçok enzimatik reaksiyonda kofaktör olarak görev alarak metabolik dengenin sağlanmasında rol oynar. Glukoz homeostazında ise insülinin pankreasta depolanmasında, insülin ve insülin reseptör tirozin kinaz aktivitesinde görev alır. Bozulmuş glukoz toleransı olan polikistik over sendromlu hastalarda normal glukoz toleranslı hastalara göre çinko düzeyleri düşük olarak tespit edilmiştir²¹. Diyabet ve İD olan hastalarda üriner çinko atılımı artar ve total çinko seviyesi düşer²². Tip 1 diyabetli hastalarda yapılan bir çalışmada serum çinko düzeyleri ile HbA1c düzeyleri arasında negatif bir korelasyon saptanmıştır²³. Bu çalışmada literatür ile uyumlu olarak İD olan grupta çinko düzeyi kontrol grubuna göre düşük saptandı ve istatistiksel olarak anlamlıydı.

İD olan hastalar genelde obez hastalardır. Bu çalışmada İD olan grupta VKİ 32.8 (31.1-35.1) kg/m² (obez) olarak saptandı. Son çalışmalarda vitamin ve mineral eksikliklerinin obezlerde yağ depolanmasına ve kronik enflamasyona katkıda bulunduğu gösterilmiştir²⁴. Obez çocuklarda çinko, demir, vitamin A, vitamin E düzeylerinin normal ağırlıklı çocuklardakinden daha düşük olduğu ortaya konmuştur. Bu vitamin ve mineral eksiklikleri obezite ve İD gelişimini artırabilir. Vitamin A ve E eksikliğinin insan ve hayvan modellerinde leptin ekspresyonunu azalttığı gösterilmiştir²⁵. Bu çalışmada ise literatürle uyumlu olarak serum demir ve çinko düzeyleri İD olan obez grupta kontrol grubuna göre düşük olarak bulundu.

Sonuç olarak, insülin glukoz metabolizmasında olduğu kadar vücudun homeostazında önemli rolleri olan bir hormondur. Çinko ve demir düzeyleri yeterli olan olgularda glukoz metabolizma bozukluklarının daha az görüldüğü bilinmektedir. İnsülin hormonunun çinko ve demir gibi biyokimyasal reaksiyonlarda kofaktör olan iki eser elementin seviyesini de etkileyebileceği hipotezinden yola çıkarak yapılan bu çalışmada İD olan hastalarda her iki elementin düzeyleri düşük olarak bulunmuştur.

Çalışmanın Kısıtlılıkları: Bu çalışmada çeşitli sınırlamalar mevcuttu. Bunlardan birisi çalışmanın retrospektif olarak tasarlanmış olmasıdır. Dolayısıyla sadece bütün verileri tam olan olgular çalışmaya dahil edilmiştir. Sonuç olarak bu durum hasta sayının da sınırlı olmasına neden oldu. Bu nedenle gelecekte İD ile çinko ve demir düzeyleri ilişkisini araştıran çalışmaların prospektif ve daha geniş vaka serilerinde yapılması yararlı olacaktır.

1) Almind K, Doria A, Kahn CR. Putting the genes for type 2 diabetes on the map. Nat Med 2001;7:277-279.

2) Muñoz M, García-Erce JA, Remacha ÁF. Disorders of iron metabolism. Part 2: Iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol 2011; 64: 287-296.

3) Soliman AT, De Sanctis V, Yassin M et al. Iron deficiency anemia and glucose metabolism. Acta Biomed 2017; 88(1): 112-118.

4) Lecube A, Carrera A, Losada E at al. Iron deficiency in obese postmenopausal women. Obesity 2006; 14: 1724-1730.

5) Ülger H, Coşkun A. Çinko: Temel fonksiyonları ve metabolizması. Düzce Tıp Fakültesi Dergisi 2003; 5(2): 38-44.

6) Prasad AS. Zinc in human health: Effect of zinc on immune cells. Journal of Molecular Medicine 2008; 14(5-6): 353-357.

7) Tamura Y. The Role of Zinc Homeostasis in the Prevention of Diabetes Mellitus and Cardiovascular Diseases. J Atheroscler Thromb 2021; 28(11):1109-1122.

8) Samadi A, Isikhan SY, Tinkov AA et al. Zinc, copper, and oxysterol levels in patients with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin Nutr 2020; 39(6): 1849-1856.

9) Smith-Ryan AE, Melvin MN, Wingfield HL. High-intensity interval training: Modulating interval duration in overweight/obese men. Phys Sportsmed 2015; 43(2): 107-13.

10) Hider RC, Maret W. Iron and zinc sensing in cells and the body. Metallomics 2015; 7(2): 200-201.

11) Sanad M, Osman M, Gharib A. Obesity modulate serum hepcidin and treatment outcome of iron deficiency anemia in children: A case control study. Ital J Pediatr 2011; 37: 34.

12) Barbieri M, Ragno E, Benvenuti E et al. New aspects of the insülin resistance syndrome: Impact on haematological parameters. Diabetologia 2001;44(10):1232-1237.

13) Tanner LI, Lienhard GE. Localization of transferrin receptors and insulin-like growth factor ii receptors in vesicles from 3t3-l1 adipocytes that contain intracellular glucose transporters. J Cell Biol 1989; 108:1537 -1545.

14) Ferreira D, Severo M, Araújo J et al. Association between insulin resistance and haematological parameters: A cohort study from adolescence to adulthood. Diabetes Metab Res Rev 2019; 35(8): e3194.

15) Facchini FS, Carantoni M, Jeppesen J, et al. Hematocrit and hemoglobin are independently related to insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia in healthy, non-obese men and women. Metabolism 1998; 47(7): 831-5.

16) Shimodaira M, Okaniwa S, Nakayama T, et al. Investigation of the relationship between hemoglobin and serum iron levels and early-phase insulin secretion in non-diabetic subjects. Acta Diabetol 2016; 53(5): 783-789.

17) Cho M, Park J, Choi W et al. Serum ferritin level is positively associated with insulin resistance and metabolic syndrome in postmenopausal women: A nationwide population-based study. Maturitas 2017; 103: 3-7.

18) Park SK, Choi WJ, Oh C, et al. Clinical significance of serum ferritin level as an independent predictor of insulin resistance in Korean men. Diabetes Res Clin Pract 2015; 107(1): 187-193.

19) Frelut ML, Girardet JP, Bocquet A, et al. Impact of obesity on biomarkers of iron and vitamin D status in children and adolescents: the risk of misinterpretation. Arch Pediatr 2018; 25(1): 3-5.

20) Vaquero MP, Martínez-Suárez M, García-Quismondo A, et al. Diabesity negatively affects transferrin saturation and iron status. The DICARIVA study. Diabetes Res Clin Pract 2021; 172: 108653.

21) Guler I, Himmetoglu O, Turp A, et al. Zinc and homocysteine levels in polycystic ovarian syndrome patients with insulin resistance. Biol Trace Elem Res 2014; 158(3): 297-304.

22) Vaquero MP ,Martínez-Suárez M, García-Quismondo A, et al. Association of reduced zinc status with poor glycemic control in individuals with type 2 diabetes mellitus. J. Trace Elements Med Boil 2017; 44: 132-136.

23) Maher M, Ahmed SRH. A Study of Serum Magnesium, Zinc, Copper and Glycohemoglobin In Children With Type 1 Diabetes Mellitus. Alex. J Pediatr 2002; 16: 285-289.

24) Garcia OP, Ronquillo D, Caamano Mdel C, et al. Zinc, vitamin A, and vitamin C status are associated with leptin concentrations and obesity in Mexican women: Results from a cross-sectional study. Nutr Metab (Lond) 2012; 9(1): 59.

25) Kelishadi R, Hashemipour M, Adeli K, et al. Effect of zinc supplementation on markers of insulin resistance, oxidative stress, and inflammation among prepubescent children with metabolic syndrome. Metab Syndr Relat Disord 2010; 8: 505-510.