Gereç ve Yöntem: Yirmi sekiz adet pigmentli kobay her grupta 7 denek olacak şekilde 4 gruba ayrıldı. Grup 1'e 0.20 mL serum fizyolojik intravitreal olarak uygulandı (Kontrol). Grup 2'ye 0.07 IU/0.10 mL dispase ve 0.10 mL serum fizyolojik uygulandı (sham). Grup 3'e 0.07 IU /0.10 mL dispase ve 1 mg/0.10 mL infliksimab uygulandı (infliksimab). Grup 4'deki kobaylara da 0.07 IU/0.01 mL dispase ve 1 mg/0.10 mL oktreotid uygulandı (oktreotid). Deney süresi boyunca Grup 3 ve 4'e toplam iki kez aynı dozda intravitreal enjeksiyon yapıldı. PVR gelişimi için gerekli olan 10 haftalık süre beklenildi. Deney bitiminde gözler enüklee edilip ikiye bölündü; globun yarısı hematoksilen-eozin ile boyanarak epiretinal membran oluşumu, ganglion hücrelerinde karyopiknoz varlığı, fotoreseptör hücrelerinde bozulma ve retinal fold varlığı açısından histopatolojik olarak değerlendirmeye alındı.

Bulgular: İnfliksimab grubunda histopatolojik olarak fotoreseptör hücrelerde bozulma ve epiretinal membran oluşumu açısından sham grubuna göre anlamlı düzelme olduğu izlendi (p=0.031, p=0.018). Oktreotid grubunda ise sadece fotoreseptör hücrelerde bozulma açısından sham grubuna göre anlamlı düzelme olduğu izlendi (p=0.031).

Sonuç: İntravitreal infliksimab ve oktreotid in PVR gelişimini egellemede etkili olduğu histopatolojik olarak görülmüştür. Çalışma gösteriyor ki, bu ve benzer etkinlikteki ilaçların PVR'nin profilaksisi ve tedavisinde optimal başarıya ulaşmak için adjuvan farmakolojik ilaçlar olarak kullanıma girmesine ihtiyaç vardır.

Bu çalışmanın amacı dispase ile indüklenen deneysel proliferatif vitreoretinopati modelinde daha önce etkinliği gösterilmiş olan intravitreal oktreotid ve henüz hiç çalışılmamış olan intravitreal infliksimabın PVR tedavisinde bir alternatif olup olamayacağının tespit edilmesidir.

Çalışmada ağırlıkları ortalama 500 g olan 28 adet pigmente Guinea pig’in tek gözü kullanıldı. Çalışma süresince denekler Fırat Üniversitesi Deneysel Araştırma Merkezinde (FÜDAM) uygun beslenme şartlarında ve özel kafeslerde tutuldu. Örneklem büyüklüğünün belirlenmesinde %80 güç ve %5 hata payı ile standart etki büyüklüğü 1.49 olarak belirlenmiştir. Bu hesaplamanın sonucunda örnekleme alınması gereken denek sayısı her grupta n=7 olarak hesaplanmıştır.

Denekler her grupta yedi kobay olacak şekilde randomize olarak 4 gruba ayrıldı;
Grup 1: Kontrol grubu
Grup 2: Sham grubu (PVR geliştirilen grup)
Grup 3: İnfliksimab grubu (PVR geliştirilip, infliksimab uygulanan grup)
Grup 4: Oktreotid grubu (PVR geliştirilip, oktreotid uygulanan grup)

Anestezi ve analjezi uygulamasında intramusküler 50 mg/kg ketamin hidroklorür (Ketalar®, Eczacıbaşı, Türkiye) ile 6 mg/kg ksilazin hidroklorid (Rompun®, Bayer, Türkiye) kombinasyonu kullanıldı. İşlem öncesi deneklerin gözlerine %0.5'lik proparakain hidroklorid damla (Alcaine®, Alcon, Türkiye) damlatıldı.

Deneyin Uygulanışı: Toz halinde bulunan 10 mg oktreotid (Sandostatin LAR® 10 mg flakon, Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre), içeriğinde 12.50 mg sodyum karboksimetilselüloz ve 15 mg mannitol olan özel çözücü yardımıyla çözündükten sonra 1 mg/0.10 mL oktreotid olacak şekilde serum fizyolojik yardımıyla hazırlandı. Konsantre toz halinde bulunan infliksimab (Remicade® 100 mg flakon; Schering Plough Co, County Cork, İrlanda) serum fizyolojik ile 1mg/0.10 mL olacak şekilde hazırlandı. Toz halinde 2 mg dispase içeren flakon ise (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Steinheim, Almanya) 0.10 mL’de 0.07 IU dispase olacak şekilde serum fizyolojik yardımıyla hazırlandı. İlaçların hazırlanması esnasında sterilizasyon kurallarına uyuldu. Endoftalmi proflaksisi için deney süresince yapılan tüm intravitreal uygulamalar öncesinde deneklerin hepsinde glob etrafı %10 povidon iodin ile temizlendikten sonra konjonktiva yüzeyine %5'lik povidon iodin uygulaması yapılıp en az üç dakika beklendi ve konjonktiva yüzeyi serum fizyolojik ile yıkandı.

Oktreotid ve infliksimab grubundaki kobayların sağ gözüne limbusun 1.50 mm gerisinden 27 G iğneli enjektör ile girildi ve 0.10 mL vitreus aspire edildi (vitreus tap). Aynı iğne globdan uzaklaştırılmadan oktreotid grubuna 0.07 IU/0.10 mL dispase ve 1 mg/0.10 mL oktreotid intravitreal olarak enjekte edildi. İnfliksimab grubuna ise aynı metodla 0.07 IU/0.10 mL dispase ve 1 mg/0.10 mL infliksimab intravitreal enjekte edildi. Vitreus tap işlemiyle göz içinde oluşacak 0.20 mL volüm etkisini minimalize etmek amaçlandı. Oktreotid ve infliksimabın vitreusta kalış sürelerinin ortalama 35-40 gün olduğu dikkate alınarak, bu süre içerisinde toplam iki kez intravitreal enjeksiyon yapıldı. Oktreotid ve infliksimabın ilk enjeksiyonu dispase ile eş zamanlı yapılırken, ikinci enjeksiyon ilk enjeksiyondan 35 gün sonra uygulandı^4-7. Oktreotid ve infliksimab için retinal toksisite izlenmeyen intravitreal 1 mg doz tercih edildi^4,8.

Sham grubundaki yedi kobayın sağ gözüne limbusun 1.50 mm gerisinden 27 G enjektör ile girilerek aynı metodla 0.10 mL vitreus tap işlemi uygulandı. Aynı iğne globdan uzaklaştırılmadan 0.07 IU/ 0.10 mL dispase ve 0.10 mL serum fizyolojik solüsyonu intravitreal olarak enjekte edildi. Serum fizyolojik enjeksiyonuyla tedavi grubuna benzer şekilde göz içerisine 0.20 mL volüm verilmesi amaçlandı. 35. günde tedavi grublarına benzer şekilde aynı işlem 0.10 mL serum fizyolojik kullanılarak tekrarlandı.

Sham ve tedavi gruplarındaki deneklerin gözünde enjeksiyonla oluşan mekanik etkiyi kontrol grubunda da sağlamak amacıyla kontrol grubundaki yedi kobayın sağ gözüne aynı yöntemle 0.10 mL vitreus tap yapılıp 0.20 mL serum fizyolojik intravitreal olarak enjekte edildi. 35. günde tedavi grublarına benzer şekilde aynı işlem 0.10 mL serum fizyolojik kullanılarak tekrarlandı.

Tüm gruplarda dispase solüsyonunun PVR geliştirmesi için gerekli süre olan 10 hafta (70 gün) boyunca beklenildi^9,10.

Histolopatolojik Hazırlık ve Patolojik Değerlendirme: Onuncu haftanın bitiminde enükleasyon işlemi öncesinde deneklere intramüsküler 50 mg/kg ketamin hidroklorür ve 6 mg/kg ksilazin hidroklorid kombinasyonu uygulandı. Enüklee edilen gözler kornea santrali ve optik sinirden geçen sagital düzlem doğrultusunda iki parçaya ayrıldı. Parçalardan biri hematoksilen-eozin boyama yöntemiyle incelenmek üzere %10'luk formaldehit solusyonuna konuldu. Patolojik inceleme için, her bir spesimenden, retina tabakasını içeren 3 kesit alındı. Rutin takip işlemi sonrasında tüm spesimenler parafin bloklara gömüldü.

Parafin bloklardan alınan kesitlerden hazırlanan hematoksilen-eozin boyalı preparatlar ışık mikroskobunda (Olympus BX-50) X400 büyütmede incelendi. Literatürde daha önce yapılan çalışmalardaki tarife göre; internal limitan membranda devamlılığın kaybı ve ayrılma, internal limitan membranda bozulma olarak değerlendirildi. İnternal limitan membran içerisinde iğsi hücrelerin varlığı epiretinal membran oluşumu olarak yorumlandı ve epiretinal membrandaki kontraktilitenin neden olduğu çekilmeler retinal fold olarak değerlendirildi. Fotoreseptör hücrelerinin polarite kaybı fotoreseptör hücrelerde bozulma, ganglion hücre nükleuslarının büzülmesi ve bazofili artışı ise ganglion hücrelerinde karyopiknoz varlığı olarak değerlendirildi¹¹.

İstatistiksel Analiz: Çalışmanın istatistiksel analizi Statistical Package for the Social Sciences 16 (SPSS 16.0, Chicago, IL, ABD) paket programı ile yapıldı. Kategorik verilerin tanımlayıcı istatistiklerinde frekans ve yüzde kullanıldı. Verilerin guruplar arası karşılaştırılmasında Chi-Sguare testi kullanıldı. p değerinin 0.05'den küçük olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Grafiklerin çizimi Windows 2008 işletim sistemi ile yapıldı.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Kontrol grubunun histopatolojik görünümü. Dış nükleer tabaka (kalın ok), ganglion hücre tabakası (ince ok), iç nükleer tabaka (çift ok) (HEX400)

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 2: Sham grubunun histopatolojik görünümü. Epiretinal membranda iğsi hücreler ve kontraksiyonunun neden olduğu retinal foldlar (kalın ok), ganglion hücre tabakasında karyopiknozis (ince ok), fotoreseptör hücrelerde bozulma (çift ok), (HEX400)

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 3: İnfliksimab grubunun histopatolojik görünümü. Fotoreseptör hücre tabakasında hafif bozulma (ince ok) (HEX400).

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 4: Oktreotid grubunun histopatolojik görünümü. Fotoreseptör hücrelerde bozulma (kalın ok), ganglion hücre tabakasında karyopiknozis (ince ok), (HEX400)

Kontrol grubu ile sham grubunun retina örnekleri histopatolojik olarak karşılaştırıldığında internal limitan membranda bozulma ve epiretinal membran oluşumu, ganglion hücrelerinde karyopiknoz varlığı, fotoreseptör hücrelerde bozulma ve retinal fold varlığının sham grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla olduğu görüldü (sırasıyla; p=0.000, p=0.000, p=0.001, p=0.018). İnfliksimab grubu ile oktreotid grubu kendi aralarında karşılaştırıldığında internal limitan membranda bozulma ve epiretinal membran oluşumu, fotoreseptör hücrelerde bozulma ve retinal fold varlığının istatistiksel olarak anlamlı olmadığı izlendi (sırasıyla; p=0.593, p=1.000, p=1.000). Her iki gruptaki ganglion hücrelerindeki karyopiknoz varlığı benzerdi.

İnfliksimab grubu, kontrol ve sham grubu ile karşılaştırıldığında; infliksimab grubundaki internal limitan membranda bozulma ve epiretinal membran oluşumu sham grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük bulunurken, kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p=0.018, p=0.051). Oktreotid grubu, kontrol ve sham grubu ile karşılaştırıldığında oktreotid grubunun internal limitan membranda bozulma ve epiretinal membran oluşumu açısından sham grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı olmayan düzeyde azalma gösterdiği ve bu oranın kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla olduğu izlendi (p=0.051, p=0.018).

İnfliksimab ve oktreotid grubu ganglion hücrelerindeki karyopiknoz açısından sham ve kontrol grubu ile karşılaştırıldığında; kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede fazla denekte karyopiknoz olduğu görüldü (p=0.000). Her iki guruptaki karyopiknoz varlığı sham grubuyla benzerdi. İnfliksimab ve oktreotid grubunun kontrol ve sham grubu ile yapılan karşılaştırmasında fotoreseptör hücrelerindeki bozulmanın kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamsız olduğu izlenirken sham grubuna göre ise istatistiksel olarak anlamlı derecede az olduğu görüldü (sırasıyla, p=0.127, p=0.031, p=0.127, p=0.031). İnfliksimab ve oktreotid grubunun kontrol ve sham grubu ile yapılan karşılaştırmasında retinal fold oluşumunun kontrol grubuna göre fazla, sham grubuna göre ise daha az izlenmesine rağmen sonucun istatistiksel olarak anlamlı olmadığı görüldü (sırasıyla, p=0.127, p=0.280, p=0.127, p=0.280).

Proliferatif vitreoretinopati patofizyolojisinin anlaşılması ve adjuvan farmakolojik ajanın bulunabilmesi için in vivo ve in vitro PVR modeli üzerinde çalışılmıştır. Lensektomi ve vitrektomiyi takiben ekvator hizasında alt nazal ve alt temporal kadranlarda endodiatermi ile retina deliği geliştirilerek elde edilen deneysel PVR modeli sık olarak çalışılmıştır²⁰. Daha sık olarak kullanılan bir diğer yöntem ise intravitreal olarak optik disk önüne fibroblast veya trombosit enjeksiyonu olmuştur^21,22. Dadlibagi ve ark. (23), in vitro PVR modellerinin, patogenezde yer alan spesifik hücresel ve moleküler süreçleri analiz etmek için kontrollü bir ortam sağladığını bildirdi. Bu çalışmada deneysel PVR modelini oluşturmada insanlardaki PVR formasyonuna benzerliğinin yüksek olması ve uygulama kolaylığı nedeniyle daha önce denenmiş ve etkinliği kanıtlanmış olan dispase kullanıldı^9,24.

Yapılan bir çalışmada dispase ile PVR geliştirilen grupta epiretinal membran oluşumu ve internal limitan membranda bozulma olduğu gözlenmiş ve epiretinal membranda oluşan iğsi hücrelerin kontraksiyon yaparak retinal fold oluşumuna neden olduğu bildirilmiştir⁹. Daha sonra yapılan başka bir çalışmada ise PVR'de epiretinal membran oluşumu ve retinal foldların yanı sıra fotoreseptör hücrelerde bozulma ve ganglion hücrelerinde karyopiknoz varlığı tanımlanmıştır¹¹. Bu çalışmada da tüm grupların retinal örnekleri ganglion hücrelerindeki karyopiknoz, epiretinal membran oluşumu, fotoreseptör tabakada bozulma ve retinal fold oluşumu açısından hemotoksilen-eozin ile boyanarak yapılan incelemede sham grubunda kontrol grubuna oranla istatistiksel olarak anlamlı düzeyde fazla olduğu görüldü(Şekil 2). Bu durum çalışmadaki PVR modelinin dispase ile etkili bir şekilde oluşturulduğunu göstermektedir. Oktreotid; somatostatinin uzun etkili, sentetik bir oktapeptid türevidir. Özellikle antiproliferatif etkisinden dolayı, PVR gelişiminde önemli yer tutan ve PVR membranlarının ana komponentini oluşturan retina pigment epitel (RPE) ve retinal endotel hücre proliferasyonunu inhibe edebildiği bazı in vitro çalışmalarda gösterilmiştir. Bunun yanı sıra PVR etiyopatogenezinde önemli rolleri olan büyüme faktörleri üzerinde inhibitör etki göstermektedir (25, 26). Glokom cerrahisinde, korneal neovaskülarizasyonda, proliferatif retinopatide, yaşa bağlı maküla dejeneresansında etkili olabileceği konusunda çeşitli yayınlar mevcuttur^27-30. Infliksimab spesifik TNF-α monoklonal antikorudur. İnfliksimab TNF-α'nın fonksiyonel aktivitesini insan fibroblastlarının, endotel hücrelerinin, nötrofillerin, B/T lenfositlerin ve epitel hücrelerinin kullanıldığı çeşitli in vitro biyo ölçümlerde inhibe etmektedir³¹. İnfliksimabın yara iyileşmesini geciktirici etkisinden dolayı cerrahi sonrası skar gelişimini azaltabileceği düşünülmüştür ve glokom filtran cerrahisinde deneysel hayvan çalışmasında kullanıldığında postoperatif fibrozisin önlenmesinde başarılı bulunmuştur³². Sistemik infliksimab romatizmal ve otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır ve eş zamanlı olarak retina ve inflamatuar göz hastalıklarında olumlu etkileri gözlemlenmiştir. Oküler hastalıklardaki olumlu etkileri nedeniyle sistemik yan etkileri ekarte etmek ve lokal etkiyi arttırmak için intravitreal uygulama gündeme gelmiştir. İntravitreal infliksimab üzerinde yapılan off-label çalışmalarda infliksimab maküler ödem, yaşa bağlı maküla dejeneresansı ve üveitte etkili bulunmuştur. Markomichelakis ve ark.³³ Behçet hastalığıyla ilişkili üveiti olan 15 hastaya 1 mg/0.05 mL intravitreal infliksimab uygulamışlardır. Hastalarda görme keskinliğinin arttığını ve santral maküler kalınlığın azaldığını rapor etmişlerdir. İntravitreal infliksimab uygulanan hastaların hiçbirisinde oküler ve ekstraoküler yan etki görülmemiştir. Farvardin ve ark.³⁴ konvansiyonel tedaviye cevapsız noninfeksiyöz üveitli 7 hastaya 1.5 mg/0.15 mL intravitreal infliksimab uygulamış ve infliksimabın maküla ödemini azalttığını, görme keskinliğini arttırdığını bildirmişlerdir. Noninfeksiyöz üveitli hastalarda uzun dönem sonuçlarını bildirdikleri çalışmalarında ise inravitreal infliksimabın maküla ödemindeki ve görme keskinliğindeki iyileştirici etkisinin geçici olması nedeniyle tekrarlayan enjeksiyonlara gerek olabileceğini rapor etmişlerdir ³⁵. Hamza ve ark.³⁶ yaptıkları çalışmada Behçet hastalığına bağlı dirençli posterior üveitli 20 olguda 1mg/0.05 ml intravitreal infliksimabı etkili ve güvenilir bulmuş ve sistemik tedaviye alternatif olabileceğini düşünmüşlerdir. Theodossiadis ve ark.³⁷ daha önce ranibizumab tedavisi almış yaşa bağlı maküla dejeneresansı olan 3 hastaya intravitreal infliksimab uygulamış ve görme keskinliğinde artış olduğunu bildirmişlerdir. Bu deneysel çalışmada da infliksimab grubunun sham grubu ile yapılan karşılaştırmasında epiretinal membran oluşumunu anlamlı derecede azalttığı görülmüştür. Oktreotidin ise epiretinal membran oluşumunu önlemede etkisinin az olduğu saptanmıştır. Bu sonuç epiretinal membran oluşumunu önleme açısından infliksimabın oktreotide göre daha güçlü olduğunu göstermektedir. Bu sonuç infliksimabın antiinflamatuar etkisinin güçlü olmasından kaynaklanıyor olabilir. İnfliksimab ve oktreotid gruplarında ise sham grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı derecede düşük düzeyde fotoreseptör hücrelerinde bozulma mevcuttu. Bu durum her iki ilacın da fotoreseptör hücre tabakasındaki bozulmayı etkili şekilde azalttıklarını göstermektedir.

Ancak çalışmada retinal fold oluşumu infliksimab ve oktreotid gruplarında sham grubundan istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık göstermemekteydi. Bunun nedeni ilaçların retinal fold oluşumunu önlemede yetersiz olmasından ziyade PVR modelimizdeki retinal fold oluşumunun düşük olmasından kaynaklanabilir. Çünkü her iki tedavi grubundaki retinal fold oluşumunun kontrol grubu değerlerine yakın olduğu ve aralarında istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığı saptanmıştır. Ayrıca epiretinal membranda oluşan iğsi hücrelerin kontraksiyon yaparak retinal fold oluşumuna neden olduğu düşünülürse, çalışmamızda infliksimabın daha fazla olmak üzere her iki ilacın da epiretinal membran oluşumunu azaltması retinal fold gelişimini de azaltabileceğini düşündürmektedir.

Sonuç olarak, PVR gibi inflamasyonla başlayıp proliferasyonla devam eden patolojik süreci önlemede daha önce antiproliferatif etkisi olduğu gösterilen oktreotidin ve ilk kez çalışılmış olan infliksimabın etkili olduğu histopatolojik olarak görülmüştür. Ayrıca bu çalışmanın daha önce makale olarak yayımlanan biyokimyasal bulguları da histopatolojik bulgularla uyumlu idi. İnfliksimab ve oktreotid grupları histopatolojik olarak karşılaştırıldığında infliksimab biraz daha etkili gibi görünse de aralarındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. İnfliksimabın daha etkili gibi görünmesinin nedeninin monoklonal TNF-α blokajı yaparak proinflamatuar sitokin salınımı üzerine daha güçlü etki göstermesinden kaynaklanıyor olabilir. Bu etki ile kan-retina bariyerini stabilize ederek PVR gelişimini, ilk basamağı olan inflamasyon aşamasında engellediği düşünülmektedir.

Bu çalışma gösteriyor ki infliksimab ve benzeri antiinflamatuar ilaçların inflamasyonla seyreden PVR'nin profilaksisi ve tedavisinde kullanılır hale gelebilmesi için daha fazla deneysel ve klinik çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.

1) Limb GA, Alam A, Earley O, et al. Distribution of cytokine proteins within epiretinal membranes in proliferative vitreoretinopathy. Current Eye Research 1994; 13: 791-798.

2) Moysidis SN, Thanos A, Vavvas DG. Mechanisms of inflammation in proliferative vitreoretinopathy: From bench to bedside. Mediators Inflamm 2012; 2012: 815937.

3) Charteris DG, Sethi CS, Lewis GP, Fisher SK. Proliferative vitreoretinopathy-developments in adjunctive treatment and retinal pathology. Eye 2002; 16: 369-374.

4) Liang C, Peyman GA, Conway MD, Woltering EA. Retinal toxicity of intravitreous octreotide in the rabbit. Can J Ophthalmol 1997; 32: 229-232.

5) Robertson JE, Westra I, Woltering EA, et al. Intravitreal injection of octreotide acetate. J Ocul Pharmacol Ther 1997; 13: 171-177.

6) Giansanti F, Ramazzotti M, Vannozzi L, et al. A pilot study on ocular safety of intravitreal infliximab in a rabbit model. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008; 49: 1151-1156.

7) Giansanti F, Ramazzotti M, Giuntoli, et al. Intravitreal infliximab clearance in a rabbit model: Different sampling methods and assay techniques. Invest Ophthalmol Vis Sci 2009; 50: 5328-5335.

8) Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, et al. Intravitreal administration of the anti-TNF monoclonal antibody infliximab in the rabbit. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2009; 247: 273-281.

9) Frenzel E, Neely KA, Walsh AW, Cameron JD, Gregerson DS. A new model of proliferativevitreoretinopathy. Invest Ophthalmol Vis Sci 1998; 39: 2153-2164.

10) Valeria Canto SM, Gallo JE, Dodds RA, Suburo AM. A mouse model of PVR induced by dispase. Exp Eye Res 2002; 77: 491-504.

11) Zhu D, Chen H, Xu X. Effects of intravitreal dispase on vitreoretinal interface in rabbits. Current Eye Res 2006; 31: 935-946.

12) Girard P, Mimoun G. Kurpouzas I. Montefiore G. Clinical risk factors for proliferative vitreoretinopathy after retinal detachment surgery. Retina 1994; 14: 417-424.

13) Speicher MA, Fu AD, Martin JP, von Fricken MA. Primary vitrectomy alone for repair of retinal detachments following cataract surgery. Retina 2000; 20: 459-464.

14) Duquesne N. Bonnet M, Adeleine P. Preoperative vitreous hemorrhage associated with rhegmatogenous retinal detachment: A risk factor for postoperative proliferative vitreoretinopathy? Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 1996; 234: 677-682.

15) Greven CM, Sanders RJ, Brown GC, et al. Pseudophakic retinal detachments. Anatomic and visual results. Ophthalmology 1992; 99: 257-262.

16) Gartry DS, Chignell AH, Franks WA, Wong D. Pars plana vitrectomy for the treatment of rhegmatogenous retinal detachment uncomplicated by advanced proliferative vitreoretinopathy. Br J Ophthalmol 1993; 77: 199-203.

17) Vitrectomy with silicone oil or perfluoropropane gas in eyes with severe proliferative vitreoretinopathy: Results of a randomized clinical trial. Silicone Oil Study Report 2. Arch Ophthalmol 1992; 110: 780-792.

18) McCuen BW, Azen SP, Stern W, et al. Vitrectomy with silicone oil or perfluoropropane gas in eyes severe proliferative vitreoretinopathy. Silicone Study Report 3. Retina 1993; 13: 279-284.

19) Lewis H, Aaberg TM, Abrams GW. Causes of failure after initial vitreoretinal surgery for severe proliferative vitreoretinopathy. Am J Ophthalmol 1991; 111: 8-19.

20) Iverson D, Dailey W, Hartzer M. Pars plana lensectomy, vitrectomy and transvitreous diathermy in the rabbit eye: A model of PVR. Invest Ophthalmol Vis Sci 1991; 32: 856-857.

21) Garcia-Layana A, Pastor JC, Saornil MA, Gonzalez G. Porcine model of proliferative vitreoretinopathy with platelets. Curr Eye Res 1997; 16: 556-563.

22) Nakagawa M, Refojo MF, Marin JF, Doi M, Tolentino F. Retinoic acid in silicone and silicone-fluorosilicone copolymer oils in a rabbit model of proliferative vitreoretinopathy. Invest Ophthalomol Vis Sci 1995; 36: 2388-2395.

23) Datlibagi A, Zein-El-Din A, Frohly M, et al. Experimental Models to Study Epithelial-Mesenchymal Transition in Proliferative Vitreoretinopathy. Int J Mol Sci 2023; 24: 4509.

24) Ozerdem U, Mach-Hofacre B, Cheng L, et al. The effect of prinomastat (AG3340), a potent inhibitor of matrix metalloproteinases, on a subacute model of proliferative vitreoretinopathy. Curr Eye Res 2000; 20: 447-453.

25) Spraul CW, Kawen CK, Kampmeier JK, Lang GK, Lang GE. Effect of thalidomide, octreotide, and prednisolone on the migration and proliferation of RPE cells in vitro. Curr Eye Res 1999; 19: 483-490.

26) Luo Q, Peyman GA, Conway MD, Woltering EA. Effect of somatostatin analog (octreotide acetate) on the growth of retinal pigment epithelial cells in culture. Curr Eye Res 1996; 15: 909-913.

27) Akyol N, Demir T, Kükner A, Çolakoğlu N. Effects of systemic octreotide, local mytomycine-c and local corticosteroids on wound-healing reaction after glaucoma surgery. Int Ophthalmol 2001; 24: 235-241.

28) Ou Y, Zhang S, Xu X, et al. Octreotide inhibits choroidal neovascularization in rats. Ophthalmic Res 2009; 42: 36-42.

29) Spraul CW, Baldysiak- Figiel A, Lang GK, Lang GE. Octreotide inhibits growth factor-induced bovine choriocapillary endothelial cells in vitro. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2002; 240: 227-231.

30) Grant MB, Mames RN, Fitzgerald C, et al. The efficacy of octreotide in the therapy of severe nonproliferative and early proliferative diabetic retinopathy: A randomized controlled study. Diabetes Care 2000; 23: 504-509.

31) Siegel SA, Shealy DJ, Nakada MT, et al. The Mouse/human chimeric monoclonal antibody cA2 neutralizes TNF in vitro and protects transgenic mice from cachexia and TNF lethality in vivo. Cytokine 1995; 7: 15-25.

32) Uçar D, Ocakoğlu Ö, Solakoğlu S. Tavşan gözlerinde cerrahi yara iyileşme sürecinde lokal TNF-alfa inhibisyonunun konjonktiva ve tenon fibroblast aktivitesine etkisinin histolojik olarak incelenmesi (Deneysel ön çalışma). Türk Oftalmoloji Gazetesi 2009; 39: 197-204.

33) Markomichelakis N, Delicha E, Masselos S, Sfikakis PP. Intravitreal infliximab for sight-threatening relapsing uveitis in Behçet disease: A pilot study in 15 patients. Am J Ophthalmol 2012; 154: 534-541.

34) Farvardin M, Afarid M, Mehryar M, Hosseini H. Intravitreal infliximab for the treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. Retina 2010; 30: 1530-1535.

35) Farvardin M, Afarid M, Shahrzad S. Long-term effects of intravitreal infliximab for treatment of sight-threatening chronic noninfectious uveitis. J Ocul Pharmacol Ther 2012; 28: 628-631.

36) Hamza MM, Macky TA, Sidky MK, Ragab G, Soliman MM. İntravitreal infliximab in refractory uveitis in Behçet’s disease: A Safety and Efficacy Clinical Study. Retina 2016; 36: 2399-2408.

37) Theodossiadis PG, Liarakos VS, Sfikakis PP, Vergados IA, Theodossiadis GP. Intravitreal administration of the anti-tumor necrosis factor agent infliximab for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2009; 147: 825-830.