Gereç ve Yöntem: Ocak 2019 - Mayıs 2021 tarihleri arasında Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine transaminaz yüksekliği saptanması nedeniyle başvuran 0-18 yaş arası hastalar, geriye dönük olarak değerlendirildi. Hastaların yaşı, cinsiyeti, ilk başvuru yeri, ilk başvuru yakınması, bilinen hastalığı olup olmadığı, öncesinde ya da düzenli ilaç kullanımı, çocuk gastroenteroloji polikliniğine ilk başvurudaki fizik inceleme bulguları, AST, ALT, GGT, total bilirubin, albümin, INR düzeyleri, yapılmışsa ultrasonografi bulguları, sonrasında verilen tedavi, kontrole gelip gelmediği, transaminazların normale dönüş süresi ve aldıkları tanılar kaydedildi.

Bulgular: İki yüz otuz hasta çalışmaya dahil edildi. En sık başvuru yakınması ateşti (%32.2). Aldıkları tanılara bakıldığında en sık neden %31.3 hastada üst solunum yolu enfeksiyonu idi. Takibe gelen hastaların %82.1’inde transaminaz değerleri normale dönmüş, %11.3’ünde normale dönmemiş, %6.4’ünde ise düşme izlenmiş ancak normal değerleri görülmeden takipten çıkmıştı. Transaminazların ortanca normale dönme süresi 21 gündü. Fizik inceleme bulgusu olanlar ve olmayanlar; karaciğer hastalığı tanısı almış olmalarına göre karşılaştırıldığında fizik incelemede karaciğer hastalığı düşündürür bulgusu olmayanlarda karaciğer hastalığı tanısı almamış olması anlamlı şekilde yüksekti.

Sonuç: Burun akıntısı, boğaz ağrısı gibi üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları olan ve fizik incelemesinde hepatosplenomegalisi ikteri olmayan çocuklardan kan testleri yapılırken transaminazlara da bakmak gerekli değildir.

Bu çalışmanın amacı transaminaz yüksekliği saptanması nedeni ile başvuran çocuk hastalarda transaminaz yüksekliğinin seyrini, ne kadar sürede normale döndüğünü ve normale dönen ve dönmeyen hastalarının özelliklerini belirlemektir.

Ocak 2019 - Mayıs 2021 tarihleri arasında Malatya Eğitim ve Araştırma Hastanesi Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine transaminaz yüksekliği saptanması nedeniyle başvuran 0-18 yaş arası hastaların, hastane elektronik kayıtları geriye dönük olarak değerlendirilmiştir. ALT ve AST eşik değeri erkek çocuklarda 25,8 IU/L, kız çocuklarda 22,1 IU/L kabul edilmiştir ¹. AST ve ALT değerlerinden biri ya da her ikisi normalin en az 2 katından yüksek olanlar çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışma tarihleri öncesinde bilinen transaminaz yüksekliği veya karaciğer hastalığı olanlar ve dosya verisi eksik olanlar araştırma dışı bırakılmıştır.

Hastaların yaşı, cinsiyeti, ilk başvuru yeri, ilk başvuru yakınması, bilinen hastalığı olup olmadığı, başvuru öncesinde ya da sürekli ilaç kullanımı, Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine ilk başvurudaki fizik inceleme bulguları, AST, ALT, GGT, total bilirubin, albümin, INR düzeyleri, yapılmışsa ultrasonografi bulguları, sonrasında verilen tedavi, kontrole gelip gelmediği, transaminazların normale dönüş süresi ve aldıkları tanılar kaydedilmiştir.

Başvuru sırasında transaminaz yüksekliği devam eden tüm hastalarda hepatit A virüsü (HAV), hepatit B virüsü (HBV), hepatit C virüsü (HCV), Epstein-Barr virüsü (EBV), sitomegalovirüsü (CMV), toksoplazmoz ve HIV için serolojik testler yapılmıştır. Takibi sırasında klinik öyküsü ve fizik incelemesi ile kronik karaciğer hastalığı varlığını düşündüren ve transaminaz yüksekliği düşmeden devam eden hastalara karaciğer hastalıklarının varlığının değerlendirilmesi için gerekli testler yapılmıştır. Özellikle, otoimmün hepatit, çölyak hastalığı, Wilson hastalığı, doğuştan metabolizma hastalıkları, alfa-1-antitripsin eksikliği araştırılmıştır. Uygun hastalarda Kistik fibroz, Alagille sendromu ve progresif ailesel intrahepatik kolestaz gibi karaciğer tutulumu ile en sık görülen genetik bozukluklar araştırılmıştır. Transaminaz yüksekliği yapabilecek tiroid hastalıkları, hipopitüitarizm ve adrenokortikal yetmezlik gibi endokrinolojik bozukluklar da değerlendirilmiştir.

Vücut kitle indeksi (VKİ) yüksek hastalarda ultrasonografide hepatosteatoz varlığında, transaminaz yüksekliği yapan diğer karaciğer hastalıkları dışlandıktan sonra obezite ile ilişkili karaciğer hastalığı kabul edilmiştir.

Anamnez, fizik inceleme, laboratuvar tetkikleri ve görüntülemeler sonrasında obezite, toksik hepatit, EBV enfeksiyonu, Kronik karaciğer hastalığı (Wilson hastalığı, otoimmün hepatit vb.), safra kesesi taşı, kolesistit, hepatit A, çölyak hastalığı, kas hastalığı, kist hidatik ve Covıd-19 tanısı almış olanlar tanı almış gruba dahil edilmiştir. Fizik inceleme bulguları karaciğer hastalığı dışı bulgular ve karaciğer hastalığı düşündürür bulgular olarak 2’ye ayrılmıştır. Fizik incelemenin doğal olması, üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları (burunda seropürülan akıntı, burun tıkanıklığı, ses kısıklığı, gözlerde sulanma) bulguları, tonsillit, lenfadenit, döküntü olması karaciğer hastalığı dışı bulgular; hepatomegali- hepatosplenomegali, ikter ve obezite bulunması ise karaciğer hastalığı düşündürür bulgular kabul edilmiştir.

İstatistiksel Analiz: Çalışmanın verilerinin analiz edilmesinde SPSS 16.0 programı kullanılmıştır. Kategorik değişkenler ise frekans ve yüzde şeklinde gösterildi. Verilerin normalliği Shapiro Wilk-W ve Kolmogorov Smirnov ile test edilmiştir. Veriler ortalama değerleri ± standart sapma (SD), ortanca (minimum-maksimum) veya yüzde olarak verilmiştir. Gruplar arası farklılıkların karşılaştırılması amacıyla sürekli değişkenler için iki taraflı bağımsız örneklem t-testi, kategorik değişkenler için ise Pearson χ2 testi uygulandı. p- değeri istatistiksel olarak 0.05’in altında ise anlamlı kabul edilmiştir.

Başvuru yakınmalarına bakıldığında hastaların 74’ünde (%32.2) ateş, 15’inde (%6.5) kusma-ishal, 31’inde (%13.5) karın ağrısı, 6’sında (%26) ameliyat öncesi, 10’unda (%4.3) burun akıntısı-burun tıkanıklığı, 26’sında (%11.3) kilo fazlalığı, 1’inde (%0.4) arı sokması, 6’sında (%2.6) döküntü, 4’ünde (%1.7) iştahsızlık, 14’ünde (%6) sarılık, 7’sinde (%3.0) halsizliktir. Otuzaltı (%15.7) hastanın ise yakınması olmadan kontrol amaçlı kan tetkiki alındığı öğrenilmiştir. Hastaların 159’unda (%69.1) tetkik öncesinde herhangi bir ilaç kullanım hikayesi yokken, 44’ünün (%19.1) ateş düşürücü, 14’ünün (%6.0) ateş düşürücü ile birlikte antibiyotik, 4’ünün (%1.7) sadece antibiyotik, 9’unun (%3.9) ise antiepileptik kullanımı mevcuttur. Fizik inceleme bulguları değerlendirildiğinde; 88’inde (%38.3) patolojik bulgu yokken, 46’sında (%20.0) üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları, 28’inde (%12.2) hepatomegali ya da hepatosplenomegali, 14’ünde (%6.1) tonsillit, 4’ünde (%1.7) servikal lenfadenopati, 8’inde (%3.5) döküntü, 36’sında (%15.7) obezite, 2’sinde (%0.9) ikter, 4’ünde (%1.7) ise malnütrisyon tespit edilmiştir (Tablo 1).

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Hastaların başvuru yakınmaları, fizik inceleme ve ultrasonografi bulguları

Hastaların başvuruda bakılan ortanca ALT değeri 286±420 IU/L (55-5200), AST 271±399 IU/L (47-4800), GGT 75.6±119.1 U/L (8-718), total bilirubin 0.8±1.7 mg/dL (0.10-12.5), albümin 3.9±0.4 g/dL, INR 1.07±0.14 saptanmıştır. Hastaların son kontrolde bakılan ortanca ALT değeri 76.7±122.8 IU/L (13-1281), AST 70.5±117.2 IU/L (12-1157), GGT 45.5±96.1 U/L (8-718), total bilirubin 0.9±1.2 mg/dL INR 1.11±0.17 saptanmıştır.

Hastaların 100’üne (%43.5) ultrasonografi yapılmamıştır. Ultrasonografi yapılan hastaların 50’sinde (%50) normal ultrasonografik bulgular, 12’sinda (%12) karaciğer parankim ekojenite değişikliği, 4’ünde (%4) safra yolu değişikliği, 15’inde (%15) safra kesesi taşı, 42’sinde (%42) hepatosteatoz, 2’inde normal karaciğer parankim ekojenitesi ile birlikte hepatosplenomegali, 5’inde (%2.2) karaciğerin kistik hastalığı saptanmıştır. Hastaların başvuru yakınmaları, fizik inceleme bulguları ve ultrasongrafi bulguları Tablo 1 de gösterilmiştir. Ultrasonografi yapılmayan hastaların transaminaz düzeylerinin normale döndüğü ya da takip edildiği dönemde düştüğü ancak tamamen normale gelmeden takipten çıktığı görülmüştür.

Hastaların 89’una (%38.6) herhangi bir tedavi verilmemiş, 41’ine (17.8) antibiyotik tedavisi, 76’sına (%33) ursodeoksikolik asit, 12’sine (%5.2) konakion, 12’sine (%5.2) urosdeoksikolik asit ve konakion birlikte verilmiştir.

Hastaların 185’i (%80.4) kontrole gelmiştir. Takibe gelen hastaların 152’sinde (%82.1) transaminaz değerleri normale dönmüş, 21’inde (%11.3) normale dönmemiş, 12’sinde (%6.4) ise düşme izlenmiş ancak normal değerleri görülmeden takipten çıkmıştır. Transaminazların ortanca normale dönme süresi 21 (6-190) gündür. Ateş, kusma-ishal, ve burun akıntısı- burun tıkanıklığı yakınması ile başvuran 99 (%43) hastadan kontrollerini tamamlayan 76’sının (%33) transaminazların tamamen normale dönmüş, kontrollerini tamamlamayan 23’ünün (%10) ise ilk kontrolde veya takipte transaminazlarının düşmüş ancak tamamen normale geldiği görülmeden takipten çıkmıştır.

Aldıkları tanılara bakıldığında hastaların 72’si (%31.3) üst solunum yolu enfeksiyonu, 30’u (%13.0) obezite, 10’u (%4.3) Covıd-19, 12’si (%5.2) EBV, 4’ü (%1.7) toksik hepatit, 10’u (%4.3) kronik karaciğer hastalığı, 9’u (%3.9) safra kesesi taşı, 6’sı (%2.6) akut kolesistit, 7’si (%3) akut hepatit A, 3’ü (%1.3) kist hidatik, 1’i (%0.4) kas hastalığı, 2’si (%0.8) çölyak hastalığı tanısı almıştır.

Başvuruda fizik incelemede hepatosplenomegalisi ya da ikteri olanlar ve olmayanlar transaminaz yüksekliği açısından karşılaştırıldığında, hepatosplenomegalisi ya da ikteri olanlarda GGT ve bilirubin değerlerinin anlamlı şekilde yüksek olduğu görülmüştür (p=0.001, p<0.001). İki grup arasında AST, ALT, albümin ve INR değerlerinde anlamlı fark saptanmamıştır (p=0.394, 0.594, 0.911, 0.417).

Fizik inceleme bulgusu olanlar ve olmayanlar; karaciğer hastalığı tanısı almış olmalarına göre karşılaştırıldığında fizik incelemede karaciğer hastalığı düşündürür bulgusu olmayanlarda karaciğer hastalığı tanısı almaması anlamlı şekilde yüksektir (p<0.001).

Karaciğer hastalığı tanısı almış olanlarla olmayanlar arasında ilk başvuru yerinin Acil Servis ya da Çocuk Sağlığı ve poliklinikleri olması ve başvuru yakınmaları karşılaştırıldığında, ilk başvuru yeri açısından anlamlı fark yokken (p=0.220), ateş, kusma-ishal, burun akıntısı-burun tıkanıklığı olanlar ve yakınmasız grupta karaciğer hastalığı tanısı almaması anlamlı şekilde yüksek bulunmuştur (p<0.001).

Çalışmamızda, Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine yönlendirilen ve transaminaz düzeyleri yüksek olan hastaları değerlendirdiğimizde, ateş, kusma-ishal, burun akıntısı-burun tıkanıklığı gibi yakınmaları olan ve fizik incelemede üst solunum yolu enfeksiyonu bulguları gösteren hastalarda altta yatan karaciğer hastalığı saptanmamıştır. Ayrıca, transaminaz yüksekliklerinin çoğunun ortanca 21 günde normale döndüğü gösterilmiştir. Fizik incelemede hepatosplenomegali varlığında ise altta yatan karaciğer hastalığına bağlı transaminaz yüksekliği saptanmış olup, karaciğer hastalığını değerlendirmek için karaciğer fonksiyon testleri istenirken hastanın hikayesinin ve fizik incelemesinin önemi vurgulanmıştır.

Karaciğer fonksiyon testleri tüm dünyada birçok yakınma ve fizik inceleme bulgusu ile istenmektedir. Genel olarak en sık değerlendirme nedeni ise özellikle akut farengotonsillit gibi üst solunum yolu hastalıklarıdır ^12-14. Bununla birlikte ilerleyici karaciğer hastalığı, semptomları karaciğer hastalığına özgü olmayan hastalarda veya asemptomatik hastalarda rutin kontrol sırasında tesadüfi bir bulgu olarak karşımıza çıkabilmektedir ⁴. Çalışmamızda transaminaz yüksekliği nedeni ile değerlendirilen hastalarda en sık başvuru yakınması ateş, burun akıntısı, ishal-kusma gibi enfeksiyöz nedenlerdir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada transaminaz yüksekliği tespit edilen hastalarda en sık başvuru yakınması kusma, ateş ve karın ağrısı olduğu gösterilmiştir ¹⁵. Başka bir çalışmada ise en sık başvuru yakınması halsizlik, karın ağrısı ve ateş saptanmıştır ¹³. Çalışmamızda en sık başvuru yakınmasının üst solunum yolu enfeksiyonlarına ait yakınmalar olmasının nedeni ise çalışma grubumuzu Çocuk polikliniklerinde ve Çocuk Acil Serviste herhangi bir yakınmayla değerlendirilip transaminazları yüksek tespit edilen ve Çocuk Gastroenteroloji polikliniğine konsülte edilen hastaların oluşturmasıdır.

Fizik inceleme bulguları karaciğer hastalığının varlığı ve nedeni hakkında fikir vermektedir ^16,17. Çalışmamızda hastaların fizik incelemelerine bakıldığında yaklaşık 3’te 1’inin fizik incelemesi doğaldır. Fizik incelemede sarılık, obezite, hepatomegali, splenomegali gibi karaciğer hastalığını düşündürür bulguların varlığı açısından değerlendirildiğinde, karaciğer hastalığı düşündürür fizik inceleme bulgusu olmayanlar karaciğer hastalığı tanısı almamıştır. Bizim çalışmamız ile fizik inceleme bulgularından karaciğer hastalığı düşündüren bulgu olmaması durumunda karaciğer testlerini istemenin gerekli olmadığı sonucu çıkarılabilir.

Kararaciğer testleri birçok nedenle yükselebilir. Bunlar çok önemli karaciğer hastalığı olabileceği gibi, karaciğere özgü olmayan geçici nedenler de olabilir ². Jang ve arkadaşlarının çalışmasında hastaların %57’sinde enfeksiyöz nedenlere bağlı transaminaz yüksekliği izlenmiştir. Serdaroğlu ve arkadaşlarının çalışmasında vakaların %34’ünde enkeksiyonlar en sık nedendir ^12,13. Nobili ve arkadaşları ise transaminaz yüksekliği ve süresi ile ilgili yaptıkları çalışmada 6 aydan daha uzun süren transaminaz yüksekliğinde obeziteyi en sık neden olarak göstermiştir ¹⁸. Bu çalışmada literatürle benzer şekilde en sık başvuru nedeni akut enfeksiyöz hastalıklar olup büyük kısmını üst solunum yolu enfeksiyonları oluşturmaktadır. Sonuçlarımızın Nobili ve arkadaşlarından farklı olmasının nedeni ise ilk tetkik edilme sırasında transaminaz düzeyleri yüksek bulunan hastaların çalışmaya alınmış olmasıdır.

Transaminaz yüksekliğine yol açan önemli nedenlerden biri de ilaç ilişkili karaciğer hasarıdır ¹⁹. Karaciğer hasarına en çok yol açan ilaçların ise; parasetamol, valproik asit, karbamazepin olarak bildidirilmiştir ²⁰. Low ve ark. ²¹’nın çalışmasında bunlara ek olarak antibiyotikler, antitüberküoz ilaçları, bitkisel ürünlerinde karaciğer hasarına yol açtığı bildirilmiştir. Bu çalışmada hastaların yaklaşık üçte ikisinde herhangi bir ilaç alım öyküsü yokken, kalan hastalarda ise ateş düşürücü, antibiyotik ve antiepileptik kullanım öyküsü vardır. Bu çalışmada kısıtlayıcı kısımlarından biri de hastaların aldıkları ilaçların ticari isimleri, alım süresi ve dozlarının kaydedilmemiş olmasıdır. Literatürde bakıldığında benzer ilaç kullanım oranları mevcuttur ²¹.

Ultrasonografi bulguları karaciğer hastalıkları tanısında yararlıdır. Ancak her transaminaz yüksekliğine ultrasonografi görüntülemesi gerekli değildir ²². Özellikle kolestaz ya da hepatosplenomegali bulguları varlığında etyoloji açısından yol gösterici olabilir ²³. Bizim çalışmamızda ultrasonografi yapılmamış hastalar karaciğer hastalığı tanısı almamıştır. Bu da transaminaz yüksekliği olan her hastadan ultrasonografi istemenin gerekli olmadığını düşündürmektedir.

Transaminaz yüksekliği tespit edilen hastaların büyük çoğunluğunda transaminazlar normale dönmektedir. Bu çalışmada transaminazların normale dönme süresi ortanca 21 gün olarak tespit edilmiştir. Acil servise başvuran hastalarda yapılan bir çalışmada bu süre 5 gün olarak saptanmıştır ¹⁵. Jang ve ark. ¹²’ının çalışmasında bu süre ortanca 27 gün olarak bulunmuştur. Başka bir çalışmada ise bu süre daha uzun bulunmuştur ¹³. Er ve arkadaşlarının çalışmasında bu sürenin kısa olması sadece acil servise başvuran hastaların oluşturmasıdır. Bizim çalışmamızda diğer çalışmalara benzer sürede normal değerlere geldiği izlenmiştir.

Bu çalışmada takibe gelen hastaların %66’sında transaminaz değerleri normale dönmüş, %9.1’inde normale dönmemiş, %5.2’sinde ise düşme izlenmiş ancak normal değerleri görülmeden takipten çıkmıştır. Iorio ve ark. ¹¹’nın çalışmasında takip edilen hastalardan %61’inde transaminaz düzeyleri normale dönmüştür. Bu çalışmada oranın bizim çalışmamızdan biraz daha düşük olmasının nedeni, çalışmanın üniversite hastanesinde gerçekleştirilmiş olması ve hasta grubunun sadece rutin kontroller veya ameliyat öncesi alınan kanlarda transaminaz yüksekliği olan hastalardan oluşturulmuş olmasıdır. Bunlar düşünüldüğünde pediatrik popülasyonda karaciğer enzimlerinin kendiliğinden normalleşme oranının daha da yüksek olması muhtemeldir.

Sonuç olarak çocuklarda transaminaz yüksekliği ile çok sık karşılaşılabilmektedir. Transaminazları yüksek bulunan hastalarda tanı ve takipte öykü ve fizik inceleme çok önemli yer tutmaktadır. Bu çalışmada burun akıntısı, boğaz ağrısı gibi üst solunum yolu enfeksiyonu yakınma ve bulguları olan, fizik incelemesinde hepatosplenomegali ve ikter olmayan çocuklarda transaminazlar ortalama 21 günde normale döndüğü görülmüştür.

1) Schwimmer JB, Dunn W, Norman GJ, et al. SAFETY study: Alanine aminotransferase cutoff values are set too high for reliable detection of pediatric chronic liver disease. Gastroenterology 2010; 138(4): 1357-1364. e2.

2) Vajro P, Maddaluno S, Veropalumbo C. Persistent hypertransaminasemia in asymptomatic children: A stepwise approach. World Journal of Gastroenterology 2013; 19(18): 2740.

3) Uygun A, Polat ZJGg. Viral hepatit dışı serum transaminaz düzeyinde artışa neden olan hastalıklar. Güncel Gastroenteroloji Dergisi. 2009;13(4):211-24.

4) Sulava E, Bergin S, Long B, Koyfman A. Elevated liver enzymes: Emergency department–focused management. The Journal of Emergency Medicine 2017; 52(5): 654-667.

5) Akçam M. Transaminaz yüksekliği olan çocuklarda klinik yaklaşım. SDÜ Tıp Fakültesi Dergisi 2016; 22(Çocuk Özel Sayısı): 26-33.

6) D’Agata ID, Balistreri W. Evaluation of liver disease in the pediatric patient. Pediatrics in Review 1999; 20(11): 376-390.

7) Agrawal S, Dhiman RK, Limdi J. Evaluation of abnormal liver function tests. Postgraduate Medical Journal 2016; 92(1086): 223-234.

8) Bugeac N, Pacht A, Mandel H, et.al. The significance of isolated elevation of serum aminotransferases in infants and young children. Archives of Disease in Childhood 2007; 92(12): 1109-1112.

9) Aitokari L, Hiltunen P, Huhtala H, et al. Measurement practices of alanine aminotransferase in children: Temporal changes and etiology for increased values. Journal of Pediatric Gastroenterology 2024; 78(6): 1383-1388.

10) Cortés L, Montoro M. Datos de laboratorio: Pruebas hepáticas alteradas. Gastroenterología y Hepatología 2012: 1049.

11) Iorio R, Sepe A, Giannattasio A, Cirillo F, Vegnente A. Hypertransaminasemia in childhood as a marker of genetic liver disorders. Journal of gastroenterology 2005; 40: 820-826.

12) Jang M, Oh MS, Oh SC, Kang KS.Distribution of diseases causing liver function test abnormality in children and natural recovery time of the abnormal liver function. Journal of Korean Medical Science 2016; 31(11): 1784-1789.

13) Serdaroglu F, Koca T, Dereci S, Akcam M. The etiology of hypertransaminasemia in Turkish children. Bosnian Journal of Basic Medical Sciences 2016; 16(2): 151.

14) Lee Y, Yi DY, Lee YM, Choi SY, Choi YJ, Lee K.A multicenter study of real-world practice for management of abnormal liver function tests in children with acute infectious diseases. Journal of Korean Medical Science 2021; 36(47).

15) Er A, Çakar S, Ermiş N, et al. Çocuk Acil Serviste Transaminaz Yüksekliği Nedenleri, Laboratuvar ve Klinik Seyir. Çocuk Acil ve Yoğun Bakım Dergisi, 2021.

16) Curci F, Stinco M, Carrera S, Rubino C, Indolfi G. Diagnostic approach for children with increased serum concentrations of aminotransferases. Global Pediatrics 2024; 7: 100118.

17) Rosen P MJ, Hockberger R. Disorders of the liver and biliary tract. In: Rosen’s Emergency Medicine: Concepts and Clinical Practice 2006:1186-2

18) Nobili V, Reale A, Alisi A, et al. Elevated serum ALT in children presenting to the emergency unit: Relationship with NAFLD. Digestive Liver Disease 2009; 41(10): 749-752.

19) Costa JM, Pinto SM, Santos-Silva E, Moreira-Silva H. Incidental hypertransaminasemia in children—a stepwise approach in primary care. European Journal of Pediatrics 2023; 182(4): 1601-1609.

20) Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug‐induced liver injury. Clinical Pharmacology 2011; 89(6): 806-815.

21) Low EXS, Zheng Q, Chan E, Lim S. Drug induced liver injury: East versus West–a systematic review and meta-analysis. Clinical Molecular Hepatology 2020; 26(2): 142.

22) Giboney P. Mildly elevated liver transaminase levels in the asymptomatic patient. American family physician. 2005; 71(6): 1105-1110.

23) Venigalla S, Gourley GR, Editors. Neonatal cholestasis. Seminars in perinatology; 2004: Elsevier.