Bağışıklık sistemindeki T hücrelerinin kendileriyle ilişkili diğer bağışıklık sistemi hücrelerinin plazma membranlarında yer alan farklı molekülleri edinebilme becerisi, 50 yıl öncesine dayanan ilgili literatür tarafından belgelenmiştir
1-5. Son yıllarda “trogositoz” (Grekçe: trogo, “kemirmek”)
6 olarak ifade edilen bu işleviyle bir bağışıklık hücresi, sunucu özellikteki diğer bir hücreye ait membran bileşenlerine ve yamalarına sahip olabilir. Örneğin; Cluster of Differentiation 80 (CD80), CD86, OX40L, majör histokompatibilite kompleksi-I (MHC-I) ve MHC-II T hücrelerinin diğer hücrelerden aldıkları membran bileşenlerindendir
7-13 (Şekil
1). Özellikle T hücrelerinin trogositoz ile klasik antijen sunucu hücrelerden (ASH) MHC-I ve MHC-II’yi edinmesi, tartışmalı olmakla beraber T hücrelerinin de antijen sunumu yapabilme yeteneklerinin temelini oluşturmaktadır.
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 1: Bir T hücresinin (Alıcı T hücresi) diğer bir T hücresine ait (Donör T hücresi) çeşitli membran bileşenlerini trogositoz aracılığıyla edinmesi15 |
2025 yılında T hücrelerinin diğer T hücrelerinden T hücre reseptörü (THR) ve kimerik antijen reseptörü (KAR) bileşenlerini de edinebildiği; dahası T hücre yüzey antijenlerinden olan Thy1.1 ve Thy1.2 molekülleri üzerinden T hücrelerinin trogositozunun yalnızca tek taraflı olmadığı, trogositozun çift taraflı molekül değişimlerini de içerebileceği gösterildi (Şekil 1 ve 2)14,15. Öte yandan B hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler (DH), bazofiller, doğal öldürücü (natural killer, NK) hücreler de T hücreleri gibi trogositoz yapabilme özelliğine sahip olan veya membran yamalarını sunmak suretiyle trogositozla ilişkili olan hücrelerdendir16-20.
Evrimsel anlamda, trogositozun en başta bir tür simbiyotik ilişki olarak ortaya çıktığı düşünülmektedir. Bu görüşü ileri süren yazarlar, trogositozun özelleşmiş hücre tiplerinin diğer hücrelerden yararlanmasının bir yolu olarak ilkel organizmalarda ortaya çıktığına inanmaktadırlar. Lenfosit aktivasyonunda ise trogositozun rolünün evrimde çok daha sonra ortaya çıktığını düşünmektedirler. Sentezlenmesi görece fazla enerji gerektiren lipitler düşünüldüğünde, lenfositlerin plazma membran parçalarını edinebilmeleri onların metabolik dengelerine katkı sağlayarak proliferasyon kapasitelerini güçlendirebilir21.
T HÜCRE TROGOSİTOZU
T hücrelerinin trogositozunda belirgin olarak T hücrelerinin yüzey proteinlerini ve membran yamalarını, kendileriyle immün sinapslar (IS) oluşturan ASH’lerden aldıkları gözlenir. Bu moleküllerin T hücresine aktarılma sürecinde, söz konusu moleküllerden MHC’lerin veziküller aracılığıyla ASH’den çıkıp T hücresine ulaştığı13 ve T hücrelerinin peptit antijen-MHC (pMHC) komplekslerini IS’da THR aracılığıyla edindiği10-12 gösterilmiştir. Hücre yüzey moleküllerinin edinilmesinde T hücrelerinin üzerinde bulunan CD28 ile ASH’lerin üzerinde bulunan B7 moleküllerinin etkileşimi de rol oynar22. Ayrıca T hücrelerinin membran parçalarını IS’lar aracılığıyla edinmesinin Rras2 (Ras-related 2) ve RhoG (Ras homolog family member G) moleküllerine bağımlı olduğu belirtilmiştir23. Bu şekilde ASH’lerden MHC’lerin trogositoz yoluyla edinilmesi, T hücrelerinin antijen sunumu yeteneği kazanmasında ilk ve esas adımdır.
T hücrelerinin diğer T hücrelerine antijen sunması halinde oluşacak T-T etkileşimleri, antijenin sunulduğu T hücresinin aktivasyonu için kritik öneme sahip olabilir. Yaklaşık 10 yıl öncesine dayanan bir çalışmaya göre, CD8+ T hücrelerinin trogositoz ile aldığı MHC-II’leri kullanarak CD4+ T hücreleri ile etkileşebildiği ve buna bağlı olarak hafıza CD8+ immün yanıtının ortaya çıkabildiği gösterilmiştir24. Ancak T-T etkileşimleri her zaman aktivasyonla sonuçlanmaz. THR aracılığıyla, ASH’den pMHC’leri edinen bu T hücresi, çevresindeki T hücreleri tarafından peptit spesifik sitotoksik T lenfosit aktivitesiyle parçalanabilir. Nitekim bir T hücrenin bir başka T hücresinin lizisinden sorumlu olduğu bu olay “Fratricide” (kardeş katli) terimiyle literatürde yer almıştır (Şekil 3). Bu durum, hücrelerin yüksek doz virüs ile enfekte olması ve fazla miktarda pMHC’nin T hücrelerine aktarılması halinde gerçekleşebilir. İmmün yanıtların baskılandığı bu düzenleme, yüksek dozda virüs varlığında gözlenen T hücre yorulmasını da açıklayabilir10. Bununla birlikte T-T etkileşimleri; anerji, apoptoz ve immün toleransla da ilişkilendirilmiştir25,26 (Şekil 4).
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 3: Trogositoz ile peptit antijen-MHC (pMHC) komplekslerini edinen bir T hücresinin, peptit spesifik sitotoksik T lenfosit (peptit spesifik Tc) aktivitesi ile parçalanması (Fratricide)15 |
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 4: T hücrelerinin ilişkili oldukları antijen sunucu hücrelerden (ASH) pMHC’leri trogosite etmesi, T hücrelerinin aktivasyonuyla ya da baskılanmasıyla sonuçlanır15. |
TROGOSİTOZ VE T HÜCRE FARKLILAŞMASINA ETKİSİ
Bir T hücresinin ilgili ASH’den trogositoz aracılığıyla edindiği pMHC kompleksini bir başka T hücresine sunmasının ardından, söz konusu iki T hücresinin birbirinden tamamen ayrı farklılaşma yolakları dikkat çekicidir. Antijeni sunan T hücresi (T presenting, Tpres) pro-tolerojenik karakterdeki regülatör T hücreye (Treg) farklılaşırken antijenin sunulduğu naif T hücresi (T responding, Tresp) ise pro-inflamatuar karakterdeki Th17 tip T hücreye farklılaşır (Şekil 5). Viral enfeksiyon ve otoimmünite varlığında Th17 hücrelerin oluşturulmasının temelinde yatan da budur. Gen defektli fareler kullanılarak, pMHC edinemeyen T hücrelerinin T-T etkileşiminde de rol alamayacağı tespit edilmiştir. Böylece Th17 hücrelerin arttırılmayacağı da deneysel otoimmün ensefalit (experimental autoimmune encephalitis, EAE) hastalık modeliyle gösterilmiştir. Trogositoz işlevi eksik olan farelerin Th17 hücre dönüşümü olmadığından, EAE belirtileri bu farelerde daha hafif olarak gözlenmiştir8.
Büyütmek İçin Tıklayın |
Şekil 5: T hücre-T hücre antijen sunumu, bu T hücrelerinde birbirinden tamamen ayrılan farklılaşma yolakları ortaya çıkarır. Antijeni sunan T hücresi (T presenting, Tpres) pro-tolerojenik karakterdeki regülatör T hücreye (Treg), antijenin sunulduğu T hücresi (T responding, Tresp) ise pro-inflamatuar karakterdeki Th17 tip T hücreye farklılaşır8,15. |
Antijen taşıyan DH’lerin miktarı; bir T hücresinin kendisiyle ilişkili bu DH’lerle mi, yoksa antijen taşıyan bir Tpres ile mi etkileşeceğini, nihayetinde bu T hücresinin nasıl bir farklılaşma yolağına yöneleceğini belirler. Antijen taşıyan DH’lerin görece eksik olması halinde; T hücresinin geleceğini belirleyecek olan, söz konusu T hücresinin Tpres ile yapacağı etkileşimler olacaktır. Tpres ile gerçekleşen bu etkileşimler de, daha önce de açıklandığı üzere, antijenin sunulduğu T hücresinin Th17 hücresine farklılaşmasına öncülük edecektir. Sonuçta antijen taşıyan DH’lerin fazlalığı, Treg farklılaşma yolağını uyarırken azlığı ise Th17 farklılaşma yolağını uyarmaktadır (Şekil 4). Nitekim ilgili çalışma; Foxp3+CD25+CD4 Treg hücrelerinin sayısının antijen sunan DH’lerle doğru, Th17 hücrelerinin sayısının ise ters orantılı olduğunu in vitro olarak göstermiştir. Benzer sonuçlar peptit antijenle yüklenmiş kemik iliği kökenli dendritik hücrelerin (KİKDH) farelere farklı sayılarda enjekte edilmesine dayanarak yapılan deneylerle in vivo olarak da elde edilmiştir8.
Antijen taşıyan DH’lerin miktarının, dolayısıyla antijen dozunun Treg ile Th17 farklılaşma yolakları üzerine böyle bir etkisi; yüksek dozda antijen varlığında immün yanıtın baskılanabileceği fenomenini de açıklayabilir8,27. Yüksek doz antijenin tolerojenik etkisi, Treg hücrelerinin aktivasyonuyla ilişkilendirilmiş ve belirtilen çalışmada antijen sunan DH’lerin, dolayısıyla yüksek antijen dozunun, Treg farklılaşma yolağını baskın kıldığı gösterilmiştir28.
Bu çalışmaya göre, Treg ile Th17 farklılaşma yolaklarının aktivasyonu T-T antijen sunumuna, bu yolaklardan hangisinin uyarılacağı ise antijen sunan DH’lerin sayısına bağlıdır. Ortamda antijen miktarı arttığında antijenle yüklenen DH sayısının da artması ve immün yanıtın tolerojenik cevaba evrilmesi söz konusudur. Aksi halde antijen miktarının kısıtlı olması halinde patojenler çoğalıp tolerojenik düzeye evrilmeden T-T antijen sunumu aracılığıyla inflamatuar bir yanıt ortaya çıkabilir. Bu durumda immün bariyerleri kısıtlı geçebilen patojenler, immün hücrelerde düşük antijen dozuyla, düşük antijen dozu da T-T antijen sunumunun Th17 yolağını uyarması ve immün hücrelerin inflamatuar etkinliğiyle ilişkilendirilmiştir.
Yüksek doz antijen immün hücrelerde tolerojen yanıta sebep olurken düşük doz inflamatuar yanıta yol açabilir. Bu ilişkilendirme bir aşının doz titrasyonunun kritik önemini de ortaya koyar8. Nitekim aşılamada yüksek antijen dozunun düşük T hücre aviditesiyle, düşük antijen dozunun ise yüksek T hücre aviditesiyle ilişkili olduğu gösterilmiştir29. T-T antijen sunumuyla ilgili bu bulguların, düşük doz antijen temelli aşılama stratejilerine yardımcı olacağı öngörülmektedir8.
T hücrelerinin antijen sunum özelliği, trogositoz aracılığıyla MHC moleküllerini edinmesiyle gerçekleşebilir. Ayrıca T hücreleri diğer T hücrelerinden aynı şekilde THR ve KAR moleküllerini de edinebilirler. THR ya da KAR taşıyan bir T hücresinin bu molekülleri aktarmasıyla birlikte; söz konusu moleküller immün aktivitelerini, kendilerini trogositoz ile edinen T hücresinde de devam ettirirler. THR’nin ve KAR’ın immün aktivitelerini devam ettirebildikleri bilgisi bu molekülleri edinen T hücrelerinin özellikle tümör antijenlerini ifade eden hücreler üzerindeki etkinliği temel alınarak gösterilmiştir. KAR’ı trogositoz ile edinen T hücrelerinde KAR’ın tümör mikroçevresinde işlevlerini devam ettirdiği, alıcı T hücrelerinin sunucu KAR-T hücrelerinden izole edilmesinin ardından tümör hücreleriyle kültürlendikleri ya da sunucu hücre olarak insan KAR-T hücrelerinin kullanıldığı ileri çalışmalarla da desteklendi<14>.
THR ile KAR bileşenlerinin trogositozu ile ilgili önceki çalışmalarda; trogositozun, trogosite edilecek proteinin ve trogositozu yapacak hücrenin yüzeyinde bulunan ilgili molekülüne bağlanması aracılığıyla gerçekleştiği bildirilmişti10-12. Araştırıcılar, klasik trogositoz modelinin yanı sıra bir proteinin T hücreler arasında değiştirilmesinde proteinin transmembran (TM) domaininin de belirleyici olduğunu ve sonuçta proteinin alıcı yüzeyinde bağlanacağı ilgili molekül olmasa da trogositozun gerçekleşebileceği sonucuna vardılar14.
TM domaini, proteinin plazma membranı üzerindeki dağılımını etkileyebilir30. Buna dayanarak proteinlerin TM domainlerinin, yani membrandaki yerleşimleri ve tutunma karakterlerinin değiştirilmesinin onların trogosite edilebilme verimliliğini etkileyebileceği ileri sürülmüştür. TM domain karakterleri birbirinden farklı proteinler incelendiğinde, trogosite edilebilirliği düşük olan proteinlerin T hücre mikrovilluslarında daha az yerleştiği ve bu yerleşimin mikrovillusların daha çok bazal bölümünde olduğu gözlemlenmiştir14. Bu bulgular ışığında proteinlerin mikrovilluslar üzerindeki yerleşimlerinin ve trogosite edilebilme verimliliklerinin birbiriyle ilişkili olduğu fikri desteklenmiştir.
TRANSFAGOSİTOZ
T hücrelerin ASH’lerden antijen almasının ve bunu diğer T hücrelerine sunmasının tek yolu trogositoz değildir. “Transenfeksiyon” ya da “transfagositoz” olarak adlandırılan işlevlerle; klasik αβ CD4+ T hücreleri DH’lerden bakterileri alabilir, hücre içine taşıdıkları bakterileri lizozomlarında parçalayabilir, bakteri kaynaklı antijenleri işleyebilir ve bu antijenleri kurdukları IS’lar aracılığıyla naif CD8+ T hücrelerine in vitro ve in vivo olarak sunabilirler. Dahası, transfagositoz yapan bu CD4+ T hücreleri (transfagositik CD4+ T hücreleri, tpCD4+) fizyolojik koşullarda gerçekleşecek bir enfeksiyonda, hafıza CD8+ T hücre yanıtlarının oluşmasında da rol oynarlar. CD8+ T hücrelerinin hem hafıza hem sitotoksik yanıtlarının tpCD4+ T hücreleri tarafından uyarabilmesiyle, farelerdeki malign melanom hastalık modelinde hayatta kalım oranı önemli ölçüde yükselebilir31. Bu bilgiye dayanarak malign melanom tedavisinde yeni bir strateji olarak tpCD4+ T hücrelerinin söz konusu antitümor potansiyeli umut vadedici olacaktır.
TROGOSİTOZ VE HASTALIKLARIN SEYRİNDEKİ ETKİSİ
Trogositoz, yenidoğan hemolitik hastalığının önlenmesinde rol alabilir. Gebelik döneminde, maternal-fetal kanamanın ya da kan transfüzyonunun etkisiyle annenin kanında eritrosit alloimmünizasyonu ile gerçekleşir. Annede fetal kaynaklı antijene karşı oluşan antikorların transplasental olarak fetal kana geçmesi; fetüste ciddi ve ölümcül olabilecek bulgular ortaya çıkaran, yenidoğanın hemolitik hastalığının gelişmesiyle sonuçlanır. Yenidoğanın hemolitik hastalığının önlenmesinde esas uygulama, anneye yapılan Anti-D immünglobulin enjeksiyonudur. Bu uygulamada antikor aracılı immün baskılanma (AAİB) mekanizmalarından yararlanılır. AAİB’nin ise eritrosit klirensi ve antijenik düzenlemeyle ilişkili olduğu bilinir32,33. Güçlü bir AAİB etkisi oluşturduğu belirlenen farklı antikorların eritrositlerde antijen ve membran kaybına da aracılık ettiği gözlemlenmiştir. İlgili çalışmada AAİB etkili bu antikorların, trogositozu düşündürecek şekilde eritrosit membran parçalarının makrofajlara transfer edilmesini uyardıkları tespit edilmiştir. Sonuç olarak eritrosit klirensi ve antijenik düzenleme ile birlikte, trogositozun da AAİB ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür34.
TROGOSİTOZ VE VİRAL ENFEKSİYONLAR
Trogositozun etki alanlarından biri de viral enfeksiyonlar ve viral kökenli malignitelerdir. Trogositoz, Hodgkin lenfoma ve nazofarengeal karsinom patogenezinde rol oynayan Epstein-Barr virüsünün (EBV) immün yanıttan kaçış mekanizmalarında da rol oynamaktadır35,36. CD137, Hodgkin lenfomada belirgin olarak görülen HRS (Hodgkin and Reed/Sternberg) hücrelerinde ektopik olarak ifade edilen bir moleküldür35. CD137 ile CD137L’den oluşan bu reseptör-ligand sistemi, ASH’lerin T hücre aktivitesini uyarmasında görev alır37,38. Ancak CD137’nin, ASH’lerdeki CD137L ile bağlanmasıyla CD137’nin bu ASH’lere trogosite edilmesi; CD137 ile CD137L’nin ilgili hücrelerin yüzeylerinden kaldırılmasıyla sonuçlanır36. Dolayısıyla trogositoz ile CD137 ve CD137L’nin hücre yüzeylerinden kaldırılması, ASH’ler tarafından T hücrelerinin uyarılmasında azalmaya yol açmaktadır.
Virüsler, hücre dışı ortama çıkıp organizmaya ait immün yanıtla ya da antiviral moleküllerle karşılaşmamak için hücreden hücreye doğrudan geçebilme mekanizmaları geliştirmişlerdir. İnfluenza virüsler kullanılarak enfekte ve enfekte olmamış hücrelerin birlikte yapılan kültürlerinde bu hücreler arasında trogositoza işaret eden membran değişimi gözlemlenmiştir. H5N1 tip ile H1N1 tip influenza virüslerinin trogosite edilme düzeyleri karşılaştırıldığında ise H5N1 virüsün H1N1 virüse göre daha yüksek oranda trogosite edildiği gösterilmiştir. H5N1 virüsünün trogosite edilebilme verimliliğinin yüksek olması, H5N1 virüsün H1N1 virüse göre daha hızlı enfeksiyon gösterebilme becerisini de açıklamaktadır39.
Trogositozun, insan immünyetmezlik virüsü (human immunodeficiency virus, HIV) ile enfekte hücreyle enfekte olmamış hücreler arasında oluşacak virolojik sinapslar aracılığıyla hücreden hücreye aktarılmasında da rolü olduğu bildirilmiştir40,41.
TROGOSİTOZ VE KANSER METASTAZLARI
Trogositozun kanser metastazlarının oluşumundaki etkisi de incelenen konu başlıklarından birisidir. Kanser metastazlarında hücre-hücre bağlantılarının gevşemesi yani tümör hücrelerinin göç yeteneklerini arttırmaları; tümör hücrelerinin metastaz sırasında çevre dokulara yayılabilme, kan dolaşımına geçebilme ve kan dolaşımını kullanarak asıl dokudan uzakta olan bir dokuyu da işgal edebilme yetenekleri kazanmasında önemlidir. Hücreler arası bağlantılarını yitirmesi, hücre kutupluluğunu kaybetmesi ve nihayetinde göç yeteneklerinin artması; tümör hücrelerinin EMT (epitelyal-mezenkimal transfer) süreciyle ilişkilidir. EMT sürecinde epitel hücreler tarafından ifade edilen proteinler baskılanırken mezenkimal proteinler ifade edilmeye başlanır. Örneğin epitel dokuya özel bir protein olan E-cadherin’in ifadelenmesi, EMT sırasında baskılanır, mezenkimal bir protein olan N-cadherin ifade edilir42.
Dikkat çekici olarak, N-cadherin’in meme kanseri hücreleri tarafından ifade edilmesinin, kanser hücrelerinin yalnızca “hospicell” adı verilen hücrelerle trogositoz gerçekleştirmesine bağlı olduğu gösterilmiştir. Hospicell hücreleri ise, over kanseri olan hastaların kanser hücresi agregatlarından izole edilmiş bir grup stromal hücredir42.
)
)
)
)
)
