M. leprae intrasellüler bir bakteri olduğu için hastalık tipik olarak hücresel immün aktivasyonla seyretmektedir. Normalde bu tür mikroorganizmalar, CD4+ T hücrelerinin Th1 fenotipine farklılaşmasını güçlü bir şekilde uyarırlar. Th1 hücreleri ise IFN-γ salgılayarak fagosite edilen patojenin makrofajlar tarafından öldürülmesini sağlayan reaktif oksijen radikalleri ve enzim üretimini aktive ederler
5. Lepramatöz leprada
M. leprae’ya karşı hücresel immün yanıt zayıftır ve bakteriler fagozomdan kaçarak makrofajların sitoplazmasında çoğalırlar. Makrofajlar bu bakteriyi öldürmede yetersiz kalırlar. Bunun nedenlerinden birinin bakteriyi çevreleyen lipid yapılı fenolik glikolipid 1 (PGL-1) olduğu düşünülmektedir. Çünkü, PGL-1 toksik serbest radikaller için koruyucu rolü oynar
6. Diğer bir nedeni ise lepramatöz lepralı hastalarda hem IL-2 ve IFN-γ düzeylerinin düşük olması hem de hücresel yanıtı baskılayan IL-4, IL-5 ve IL-10 düzeylerinin yüksek bulunmasıdır.
Bakteriyel çoğalma, makrofaj aktivasyonunun yetersiz kalması ve Th2 sitokinlerin inhibitör etkisi sonucu, ciltte ve kemiklerde destrüktif lezyonlar ortaya çıkmaktadır 5. İntrasellüler mikroorganizmaların neden olduğu hastalıklarda spesifik sitokin üretim patternlerinin bilinmesi, T lenfosit alt gruplarını ortaya koymak için yeterli olarak kabul edilir 4. Bunlardan, IFN-γ bir yandan makrofajları aktive ederken bir yandan da kompleman aktivasyonu ve opsonizasyon yapan antikor üretimini de uyarır. IFN-γ eksikliğinin tipik olarak izlendiği lepramatöz lepralılarda kompleman komponentleri de dolaylı olarak etkilenebilir. Yapılan bazı çalışmalar C3 düzeylerinin yükseldiğini veya değişmediğini bildirmektedir 7,8,9. Çalışmamızda da C3 düzeylerinde yükselme saptandı. Ancak C4 düzeyleri ile ilgili veriler değişmektedir, Genitau ve ark.8 C4’ün normal kaldığını veya yükseldiğini bildirirken Rao ve ark’nın 7 çalışması bizim sonuçlarımıza paralel olarak C4’ün değişmediğini belirtmektedir.
Bu sonuç, lepramatöz lepralılarda kronik dönemde de C3’deki yükselmenin devam ettiğini göstermektedir, bu da bize immün aktivasyonu işaret edebilir. Lepradaki immünolojik cevaptaki farklılıkları yansıtan çeşitli çalışmalar vardır 9-13. Örneğin, Meksika’da yapılan bir çalışmada lepramatöz lepralı hastalarda IL-1Ra’nın arttığı, Th2, IL-4 ve IL-10 sitokin düzeylerinin değişmediği ve Th1 sitokinlerinin (IFN-γ ve IL-2) ise azaldığı belirtilmiştir 9. Bilindiği gibi IL-12, Th1 hücreleri tarafından salınan IFN-γ’nın ve dolayısıyla da hücresel yanıtın en güçlü indükleyicisidir. IL-12 reseptör ekspresyonunun araştırıldığı bir çalışmada; tüberküloid leprada T hücrelerin IL-12’ye cevap verdikleri yani yeterli IFN-γ düzeyleri sağlayabildikleri buna karşın, lepramatöz tipte ise Th1 cevabının görülmediği hatta baskılandığı bildirilmiştir. Tüberküloid tipteki hastalar, patojenin üremesini sınırlandırabilirken, lepramatöz lepralı hastalarda zayıf cevap ve yaygın infeksiyon görülmektedir 10.
Çalışmamızda; IFN-γ düzeylerindeki düşme saptanırken, Th2 polarizasyonunu gösteren IL-4’deki yükselme dikkat çekiciydi.
Hastalığın dönemi, alt tipleri ve şiddetine bağlı olarak ölçülen sitokin düzeylerinde değişiklik olabilmektedir. Bu ölçüm farklılıkları, hastalığın geniş klinik yelpazesinden kaynaklanabilir. Dolayısı ile bizim hasta grubumuz tamamen destrüktif lezyonları olan lepramatoz lepralılardan oluştuğu için sitokin profili açık olarak Th2 polarizasyonunu işaret etmekteydi. Kısaca, lepramatöz leprada hücresel cevap zayıftır, dolayısıyla IFN-γ ve IL-2 düzeyleri düşüktür 11.
Fare modeli ve insanlarda yapılan çalışmalar T hücre sitokin üretim profilinin infeksiyonun seyrini etkileyebildiğini göstermiştir. Örneğin, IFN-γ ve IL-2 infeksiyona karşı dirençle ilgili iken, Th2 sitokinlerden olan IL-4 ve IL-10’un progressif hastalıkla birlikte olduğu görülmektedir 12. Lepramatöz lepralılarda Th2 tipteki cevaba paralel olarak IL-10 düzeyleri de yükselmekte ve dolayısıyla sitokin cevabı baskılanmaktadır 11,12. Sonuçta, bu sitokin güdümü hastalığın aktif dönemde kalmasına ve yaygınlığına neden olmakta, dolayısıyla vücut mikroorganizmaya karşı güçlü bir yanıt verememektedir. Tedavi sonrasında ise lepramatöz lepralı hastaların M.leprae’ya cevap olarak daha fazla IL-10 saldıkları; tüberküloid lepralı hastalarda ise IFN-γ ve TNF-α salınımının yüksek düzeylerde olduğu saptanmıştır 12,13.
Sonuç olarak, araştırmamız; lepramatöz lepralı hastalarda uzun dönemde Th1 cevabının baskılandığını, immün yanıtın Th2’ye polarize olduğunu, makrofaj aktivasyonunun ise yetersiz kaldığını, kompleman aktivasyonunun ise devam etmekte olduğunu göstermiştir.
)
