Sonuç olarak, çalışmalar TH'nın embriyonal beyin gelişimi üzerine etkilerinin TH'nın miktarına, selenoenzimlerin ve TH taşıyıcılarının varlığına, THR'nin fonksiyonlarına bağlı olarak, beynin farklı bölgelerinde ve farklı gelişim aşamalarında değişiklik gösterdiğini ortaya koymuştur.

Beyin Gelişiminde Tiroid Hormon Reseptörlerinin Tanımlanması
TH ve Tiroid Hormon Reseptörleri (THR), fötal TH sentezinin yapıldığı gebeliğin 16- 18. haftalarından önce, 12. haftada insan fötal beyin korteksinde tespit edilmiştir^9,10. Bu durum maternal TH'nın plasenta aracılığı ile fötusa taşındığını ve bu kritik süreçte fötal TH sentezinden önce maternal TH'nın beyin gelişimi üzerinde önemli bir rol oynadığını göstermiştir¹¹. TH ve beyin gelişimi hakkında bilinen çoğu bilgi deney hayvanları üzerinde yapılan çalışmalardan da elde edilmiştir. TH ve THR tiroid bezi gelişmeden önce fötal sıçan beyninde tespit edilmiştir. Sıçan beyninde, TH etkisi için kritik dönemin embriyonal 18. gün ile postnatal 21-25. günler arası olduğu bildirilmiştir¹². Maternal orjinli TH'nın, insanlarda gebeliğin ortasına kadar (16. haftasına kadar), sıçanlarda ise gebeliğin 17.5-18. günlerine kadar fötal beyin gelişimi için tek kaynak olduğu gösterilmiştir^10,12.

Normal beyin gelişim sürecinde, hücre göçü, dentrit ve akson şekillenmesi, sinaps oluşumu, miyelinizasyon ve gliogenezis gibi olaylar meydana gelir. Gebeliğin erken dönemlerinde maternal TH eksikliği veya yokluğu, fötal vücut gelişiminde azalmaya, serebral kortekste, hipokampusta ve beyincikte moleküler, morfolojik ve fonksiyonel düzeyde geri dönüşümsüz nörolojik hasarlara yol açar. Konjenital hipotiroidi, MSS'inde anormal hücre çoğalması, anormal hücre göçü, nöronların ektopik tabakalanması sonucu anormal beyin tabakalanması, dentritik dallanma, sinaps oluşumu ve miyelinizasyon olaylarında yapısal değişiklikler oluşturmasının yanı sıra, yeni doğanlarda zeka geriliği, motor fonksiyonlarda gelişim bozukluğu, işitsel uyaranlara anormal tepkiler, şaşılık, konuşma, biliş, öğrenme ve hafıza kusurları gibi çeşitli davranış değişikliklerine de neden olur^12-14.

Tiroid Hormonlarının Nörolojik Gelişim Üzerine Etki Süreci
Nörolojik gelişim üzerine TH'nın etkisi üç evrede tanımlanmıştır. İlk olarak TH'nın etkisi insanlarda gebeliğin 16.-20. haftalarında, sıçanlarda 17.5-18. embriyonik günlerde oluşan fötal tiroid hormon sentezinden önce oluşur. Bu period esnasında, sadece maternal olarak sentezlenen anneden gelen TH'na maruz kalır^3,5,14 ve serebral korteks, hipokampus ve medial ganglionik eminenste nöronal proliferasyon ve nöronların göçünü etkiler^15-19. İkinci evre gelişen beynin hem fötus hem de anneden TH'nı tedarik ettiği zaman fötal tiroid fonksiyonlarının başlangıcından sonraki geri kalan gebelik sürecinde oluşur^3,5,14. Bu period esnasında, TH'na bağlı olan süreçler glial hücre farklılaşması ve göçünün başlaması ve miyelinizasyon başlangıcı ile birlikte nöron göçü, aksonal büyüme, dentritik dallanma ve sinaptogenezis bu gibi olayları içerir. Üçüncü evre neonatal ve postnatal period da oluşur ve beyne gelen TH tamamen yavru kökenlidir ve olgunlaşmanın devamı için önemlidir. Bu period esnasında, hipokampal dentat girusunda ve serebellumdaki granül hücrelerin göçü, korteksteki piramidal hücreler ve serebellumdaki Purkinje hücreleri TH'na duyarlıdır ve TH'na bağlı gliogenezis ve miyelinizasyon devam eder^12-14.

Tiroksin'in Triiyodotironine Dönüşümünde Selenoenzimlerin Rolü
Tiroid bezinin temel salgı ürünü, THR'ne etkili bir şekilde bağlanmayan prohormonu tiroksin (T₄) ve daha az ölçüde triiyodotironin (T₃)'dir^20,21. T₄, THR'ine bağlanmak ve gen ekspresyon profillerindeki TH aracılı değişiklikleri başlatmak için T₃'e dönüştürülmek zorundadır²¹. T₃, biyolojik olarak daha aktiftir ve asıl olarak T₄'ün, iyodotironin deiyodinaz tip 1 ve 2 (D1 ve D2) tarafından deiyonizasyonu ile periferal dokularda oluşturulur²⁰. İyodotironin deiyodinazlar, TH'nı aktive veya inaktive eden selenoenzimlerdir. Tip 2 deiyodinaz (D2), T₄'ün dış halka iyodin atomunun uzaklaştırılmasını sağlayarak aktif T₃ üretimine neden olur. Bunun aksine, tip D3 T₃'ü inaktive eder ya da 3,3'-diiodothyronine (T₂) or 3,3',5'-triiodothyronine (reverse T₃, rT₃) oluşturmak için iç halka iyodin atomunun uzaklaştırılmasını katalizleyerek T₄'ün aktivasyonunu önler. Tip D1, T₂, T₃ ve rT₃ oluşturmak için eşit oranlarda iç veya dış halka iyodin atomlarının uzaklaştırılmasını katalize eder. Dolaşımdaki T₃, iskelet kaslarında D2'in katkılarına rağmen, çoğu karaciğer ve böbreklerde D1'in etkisiyle T4'den üretilir^20,22,23.

Sıçanlarda yapılan deneysel çalışmalar, beyin gelişiminin lokal olarak T₃'e deiyodinize olan T₄'ün sağlanmasına bağlı olduğunu göstermiştir. Maternal kandan alınan T₄, beyinde lokal olarak T₃'e dönüştürülür. Beyindeki T₃'ün %80'i D2 enzimi tarafından üretilir. D2 astrositlerde, oligodentrositlerde ve nöronlarda ekspre edilmiştir^21,24. Astrositler, beyinde TH'nın degradasyonundan sorumlu olan D3'ü de ekspre eder.^25,26. D2'nin zıt etkilerine sahip olan D3, D2 ile birlikte beyinde T₃ düzeylerinin sürdürülmesini sağlarlar²⁷. Astrositler inaktif rT₃'ü T₂'ye dönüştüren D1'i içermezler.²⁸. Fötal sıçanlarda D2 ilk önce embriyonal 16.5. günde görülür ve postnatal 15. güne doğru tedricen artar. İnsan beyninde D2 expresiyonu ilk önce gebeliğin birinci trimesterinde aynı zamanda T₃'ünde burada ölçülebildiği beyin korteksinde tespit edilmiştir. D2, fötal beyin gelişimi için T₃'ü uygun konsantrasyonlarda tutmaktan sorumludur^27,28.

Tiroid Hormonlarının Taşınması
TH amino asit türevi hormonlardır ve organik anyon taşıyıcıları (Oatp1c1,Oatp1a2 ve Oatp1a4), L-tipi amino asit taşıyıcıları (Lat1 ve Lat2) ve monokarboksilat taşıyıcıları (MCT8 ve MCT10) aracılığı ile hücre zarından hücre içine taşınır. MCT8, primer TH taşıyıcısı olarak bilinmektedir.^29-34. L-sistin ve L-glutamat sodium bağımsız değiştirici (xCT) olan değişmiş amino asitleri negatif olarak taşıyabilen başka bir amino asit taşıyıcı daha vardır ki, Lat taşıyıcılara yakın özellikler gösterir³⁵. Kemiricilerde TH'nın giriş yolu, koroid pleksus yoluyla beyin omurilik sıvısına (BOS) giren bazı TH ile serebral dolaşım ve kan-beyin bariyeri yolu ile olur. T₄, TH bağlayıcı protein olan transtiretin (TTR) ile beyne taşınır. Kan yoluyla beyine taşınan T₄, endotelyal hücreler üzerinden geçer ve astrositlerin yüzeyinde bulunan Oatp1c1 hücre zarı taşıyıcı protein aracılığıyla, astrositler tarafından alınır. Astrositlerde D2 aracılığı ile deiyonize edilerek T₃ üretilir. T₃, MCT8 aracılığı ile hücre dışına çıkar ve yine MCT8 aracılığı ile oligodentrositler ve nöronlar tarafından hücre içine alınır. Hücre içinde T₃, ya yer değiştirip THR'ne bağlanır ya da D3 aracılığı ile biyolojikal olarak inaktif olan T₂'ye metabolize olabilir. İnsanlarda MCT8 eksikliğinin şiddetli zeka geriliği, kas hipotonisi ve hipoplazisi gibi kemiricilerden daha büyük nörolojik hasara yol açtığı bildirilmiştir. İnsanlarda gelişmekte olan nöronlarda mevcut olmayan, gelişen sıçan beyninde tanımlanan Lat2'nin bu durum için bir aday olduğu öne sürülmüştür^36,37.

Beyin nöronlarında MCT8, T₃'ün nöronal alınımı için esastır. MCT8 yetersiz farelerde, T₃ ve T₄'ün beyine alınımı azalır. MCT8 serebral mikrodamarlarda tanımlanmıştır ve insan, fare ve sıçan beyninde Kan- Beyin Bariyerinde (KBB) gösterilmiştir. Oatp 1c1 insan KBB çok az, fare ve rat KBB'de güçlü olarak ekspre edilmiştir. MCT8 yetersiz farelerde Allan–Herndon– Dudley Syndrome (AHDS) hastalarda bulunan nörolojik değişikliklerin farelerde gözlemlenmemesinin nedeni olarak Oatp 1c1'in insanlara oranla farelerde daha yüksek olarak bulunması gösterilmiştir. Oatp 1a2 ve Oatp 1a4 beyinde ekspre edilmiştir. Lat1 ve Lat2 beyin kapiler endotel hücrelerinin luminal ve abluminal membranlarında ekspre edilmiştir. Lat1 ekspresiyonu Lat2'den daha yüksektir. xCT beyinde ekspre edilmiştir. xCT oksidatif strese karşı nöronları korur³⁵.

Büyütmek İçin Tıklayın

Şekil 1: Troid Hormonlarının Nöronlara Taşınması

Tiroid Hormon Reseptörlerinin Rolü
TH, ağırlıklı olarak nükleer THR'ne bağlanarak biyolojik etki gösterir, fakat belirli no-genomik etkileri de öne sürülmüştür^38-41. Bu reseptörler beyinde hormonal sinyali hücresel bir yanıta uyum sağlamada merkezi bir role sahiptirler^11,42. Beyindeki T₃ biyoyararlanımı, TH miktarına, kan-beyin bariyeri yoluyla taşınmasına, T₄'ün D2 ile deiyonizasyonuna ve D3 tarafından yıkımlanmasına bağlıdır. THR'leri T3'ün biyolojik aktivitelerinin çoğunu düzenler^2,5,43,44. THRα ve THRβ olmak üzere iki tip TH reseptör geni ve TRα1, TRβ1, TRβ2 and TRβ3 olarak dört faklı reseptör izoformu vardır ve bunlar arasında, sadece TRα1, TRβ1 ve TRβ2 T₃-bağımlı nükleer transkripsiyon aktivatörleri olarak kabul edilir. Beyinde her iki tip THR geni bulunur. Yetişkin sıçan beyninde, tüm THR'nin %70-80'inden daha fazlası THRα1 izoformudur. Bu reseptör proteinler baskın olarak beyin ve beyincikte bulunur. Hem insanlarda hem de kemiriciler de THRα1 isoformu fötal beyin gelişimi esnasında önemli bir rol oynar. THRα1 mRNA fötal sıçan beyninde nöral tüpte embriyonal 11.5. günde, diensefelon ve ventral rombensefelonda embriyonal 12.5. günde tespit edilmiştir⁴⁵. Bu bölgelerde bulunan THR'nin gebeliğin erken dönemlerinde bu bölgelerde maternal T4'den üretilen T3'ün biyolojik etkilerini düzenlediğine inanılır. THRβ izoformları daha çok postnatal dönemde hipokampal piramidal ve granül hücreleri, paraventrikular hipotalamik nöronlar ve beyinciğin Purkinje hücreleri gibi spesifik nöronlarda tanımlanmıştır^46,47. THRβ isoformları baskın olarak görme ve işitme sistemlerinin gelişimi üzerine TH'nın etkilerini düzenler⁴⁸. THR eksikliğinin hipotiroidizimde görülen anormal beyin gelişimine yol açmayabileceğini, T₃ eksikliğinin daha zararlı olduğunu öne süren çalışmalarda mevcuttur¹¹. Bernal¹¹ THRα1 knock out farelerde, fareler hipotiroidi olsa bile normal beyin gelişimine sahip olduğunu göstermiştir. THRα1 yokluğunun gelişim esnasında serebellar granül hücre göçünün etkilenmediği başka bir çalışmada da öne sürülmüştür⁴⁹.

TRα1 mRNA beyinde hem nöronal hem de glial hücre tiplerinde yaygındır. TH'larının astrositlerin fonksiyonunu değiştirdiğini gösteren çok sayıda deliller olmasına rağmen, astrositlerde THR'rinin varlığı tartışmalıdır^50,51. Astrositlerdeki THR'nin varlığı, oligodentrositler ve nöronlar ile karşılaştırıldığında daha düşük konsantrasyonlarda olduğu tespit edilmiştir^52-54.

Sonuç olarak, çalışmalar karşılaştırıldığında TH'nın embriyonal beyin gelişimi üzerine etkilerinin TH'nın miktarına, selenoenzimlerin ve TH taşıyıcılarının varlığına, THR'nin fonksiyonlarına bağlı olarak, beynin farklı bölgelerinde ve farklı gelişim aşamalarında değişiklik göstermektedir.

1) Neale DM, Cootauco AC, Burrow G. Thyroid disease in pregnancy. Clin Perinatol 2007; 34: 543–557.

2) Bernal J. Thyroid hormones and brain development. Vitam Horm 2005; 71: 95–122.

3) Obregon MJ, Calvo RM, Del Rey FE, de Escobar GM. Ontogenesis of thyroid function and interactions with maternal function. Endocr Dev 2007; 10: 86–98.

4) Glinoer D. Pregnancy and iodine. Thyroid 2001; 11: 471–481.

5) de Escobar GM, Obregon MJ, del Rey FE. Role of thyroid hormone during early brain development. Eur J Endocrinol 2004; 151: 25–37.

6) Pearce EN. What do we know about iodine supplementation in pregnancy? J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 3188–3190.

7) LaFranchi SH, Austin J. How should we be treating children with congenital hypothyroidism? J Pediatr Endocrinol Metab 2007; 20: 559–578.

8) Gyamfi C, Wapner RJ, D'Alton ME. Thyroid dysfunction in pregnancy: the basic science and clinical evidence surrounding the controversy in management. Obstet Gynecol 2009; 113: 702–707.

9) Calvo RM, Jauniaux E, Gulbis B, et al. Fetal tissues are exposed to biologically relevant free thyroxine concentrations during early phases of development. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1768–1777.

10) Kester MH, de Mena RM, Obregon MJ, et al. Iodothyronine levels in the human developing brain: major regulatory roles of iodothyronine deiodinases in different areas. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 3117–3128.

11) Bernal J. Thyroid hormone receptors in brain development and function. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3: 249–259.

12) Porterfield SP, Hendrich CE. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development current perspectives. Endocr Rev 1993; 14: 94–106.

13) Bernal J, Guadano-Ferraz A, Morte B. Perspectives in the study of thyroid hormone action on brain development and function. Thyroid 2003; 13: 1005–1012.

14) Narayanan CH, Narayanan Y. Cell formation in the motor nucleus and mesencephalic nucleus of the trigeminal nerve of rats made hypothyroid by propylthiouracil. Exp Brain Res 1985; 59: 257–266.

15) Lucio RA, Garcia JV, Ramon Cerezo J, Pacheco P, Innocenti GM, Berbel P. The development of auditory callosal connections in normal and hypothyroid rats. Cereb Cortex 1997; 7: 303–316.

16) Cuevas E, Auso E, Telefont M, et al. Transient maternal hypothyroxinemia at onset of corticogenesis alters tangential migration of medial ganglionic eminence-derived neurons. Eur J Neurosci 2005; 22: 541–551.

17) Auso E, Lavado-Autric R, Cuevas E, et al. A moderate and transient deficiency of maternal thyroid function at the beginning of fetal neocorticogenesis alters neuronal migration. Endocrinology 2004; 145: 4037–4047.

18) Calvo R, Obregon MJ, de Ona CR, del Rey FE, de Escobar GM. Congenital hypothyroidism, as studied in rats. Crucial role of maternal thyroxine but not of 3,5,3'-triiodothyronine in the protection of the fetal brain. J Clin Invest 1990; 86: 889–899.

19) Woods RJ, Sinha AK, Ekins RP. Uptake and metabolism of thyroid hormones by the rat foetus in early pregnancy. Clin Sci (Lond) 1984; 67: 359–363.

20) Bianco AC, Salvatore D, Gereben B, Berry MJ, Larsen PR. Biochemistry, cellular and molecular biology, and physiological roles of the iodothyronine selenodeiodinases. Endocr Rev 2002; 23: 38–89.

21) Crantz FR, Silva JE, Larsen PR. An analysis of the sources and quantity of 3,5,3'-triiodothyronine specifically bound to nuclear receptors in rat cerebral cortex and cerebellum. Endocrinology 1982; 110: 367–375.

22) Bianco AC, Kim BW. Deiodinases: implications of the local control of thyroid hormone action. J Clin Invest 2006; 116: 2571–2579.

23) Maia AL, Kim BW, Huang SA, Harney JW, Larsen PR. Type 2 iodothyronine deiodinase is the major source of plasma T3 in euthyroid humans. J Clin Invest 2005; 115: 2524–2533.

24) Zoeller RT. New insights into thyroid hormone action in the developing brain: the importance of T3 degradation. Endocrinology 2010; 151: 5089–5091.

25) Courtin F, Chantoux F, Francon J. Thyroid hormone metabolism by glial cells in primary culture. Mol Cell Endocrinol 1986; 48: 167–178.

26) Ramauge M, Pallud S, Esfandiari A, et al. Evidence that type III iodothyronine deiodinase in rat astrocyte is a selenoprotein. Endocrinology 1996; 137: 3021–3025.

27) Santini F, Pinchera A, Ceccarini G, et al. Evidence for a role of the type III-iodothyronine deiodinase in the regulation of 3,5,3'-triiodothyronine content in the human central nervous system. Eur J Endocrinol 2001; 144: 577– 583.

28) Esfandiari A, Gavaret JM, Lennon AM, Pierre M, Courtin F. Sulfation after deiodination of 3,5,3'-triiodothyronine in rat cultured astrocytes. Endocrinology 1994; 135: 2086–2092.

29) Abe T, Kakyo M, Sakagami H, et al. Molecular characterization and tissue distribution of a new organic anion transporter subtype (oatp3) that transports thyroid hormones and taurocholate and comparison with oatp2. J Biol Chem 1998; 273: 22395–22401.

30) Friesema EC, Docter R, Moerings EP, et al. Thyroid hormone transport by the heterodimeric human system L amino acid transporter. Endocrinology 2001; 142: 4339– 4348.

31) Friesema EC, Ganguly S, Abdalla A, et al. Identification of monocarboxylate transporter 8 as a specific thyroid hormone transporter. J Biol Chem 2003; 278: 40128– 40135.

32) Friesema EC, Jansen J, Heuer H, et al. Mechanisms of disease: psychomotor retardation and high T3 levels caused by mutations in monocarboxylate transporter 8. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2006; 2: 512–523.

33) Friesema EC, Jansen J, Jachtenberg JW, et al. Effective cellular uptake and efflux of thyroid hormone by human monocarboxylate transporter 10. Mol Endocrinol 2008; 22: 1357–1369.

34) Friesema EC, Visser WE, Visser TJ. Genetics and phenomics of thyroid hormone transport by MCT8. Mol Cell Endocrinol 2010; 322: 107–113.

35) Kinne A, Schülein R, Krause G. Primary and secondary thyroid hormone transporters. Thyroid Res 2011; 4: 7.

36) Wirth EK, Roth S, Blechschmidt C, et al. Neuronal 3',3,5- triiodothyronine (T3) uptake and behavioral phenotype of mice deficient in Mct8, the neuronal T3 transporter mutated in Allan–Herndon–Dudley syndrome. J Neurosci 2009; 29: 9439–9449.

37) Williams GR. Neurodevelopmental and neurophysiological actions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol 2008; 20: 784–794.

38) Wu Y, Koenig R J. Gene regulation by thyroid hormone. Trends Endocrino Metab 2000; 11: 207–211.

39) Zhang J, Lazar MA. The mechanism of action of thyroid hormones. Annu Rev Physiol 2000; 62: 439–466.

40) Yen PM, Ando S, Feng X, et al. Thyroid hormone action at the cellular, genomic and target gene levels. Mol Cell Endocrinol 2006; 246: 121–127.

41) Cheng SY, Leonard JL, Davis PJ. Molecular aspects of thyroid hormone actions. Endocr Rev 2010; 31: 139–170.

42) Nunez J, Celi FS, Ng L, Forrest D. Multigenic control of thyroid hormone functions in the nervous system. Mol Cell Endocrinol 2008; 287:1–12.

43) Flamant F, Samarut J. Thyroid hormone receptors: lessons from knockout and knock-in mutantmice. Trends Endocrinol Metab 2003; 14: 85–90.

44) Lazar MA. Thyroid hormone receptors: multiple forms, multiple possibilities. Endocr Rev 1993; 14: 184–193.

45) Bradley DJ, Towle HC, Young WS III. Spatial and temporal expression of alpha- and beta-thyroid hormone receptor mRNAs, including the beta 2-subtype, in the developing mammalian nervous system. J Neurosci 1992; 12: 2288– 2302.

46) Bradley DJ, Young WS III, Weinberger C. Differential expression of alpha and beta thyroid hormone receptor genes in rat brain and pituitary. PNAS 1989; 86: 7250– 7254.

47) Horn S, Heuer H. Thyroid hormone action during brain development: more questions than answers. Mol Cell Endocrinol 2010; 315: 19–26.

48) Jones I, Srinivas M, Ng L, Forrest D. The thyroid hormone receptor beta gene: structure and functions in the brain and sensory systems. Thyroid 2003; 13: 1057–1068.

49) Yacubova E, Komuro H. Intrinsic program for migration of cerebellar granule cells in vitro. J Neurosci 2002; 22: 5966– 5981.

50) Trentin AG. Thyroid hormone and astrocyte morphogenesis. J Endocrinol 2006; 189: 189–197.

51) Mohacsik P, Zeold A, Bianco AC, Gereben B. Thyroid hormone and the neuroglia: Both source and target. J Thyroid Res 2011; 2011: 1-16

52) Ortiz-Caro J, Yusta B, Montiel F. Identification and characterization of L-triiodothyronine receptors in cells of glial and neuronal origin. Endocrinology 1986; 119: 2163– 2167.

53) Puymirat J. Thyroid receptors in the rat brain. Prog Neurobiol 1992; 39: 281–294.

54) Yusta B, Besnard F, Ortiz-Caro J, et al. Evidence for the presence of nuclear 3,5,3'-triiodothyronine receptors in secondary cultures of pure rat oligodendrocytes. Endocrinology 1988; 122: 2278–2284.