Hiponatremi tanımı değişik klinik laboratuarlarda değişkenlik gösterse de, genellikle 135 mEq/L altı olarak kabul edilmektedir. Hiponatremi saptanan hastada serum osmolaritesi hesaplanmalı ve hiponatreminin gerçek olup olmadığı saptanmalıdır. Düşük serum osmolaritesi (<275 mOsm) olan hastalarda hiponatremini etyolojisinin araştırılması için iki tür klasifikasyon sistemi mevcuttur. İlki hastanın volüm durumuna göre, ikincisi ise dolasan ADH düzeylerinin artmış yada baskılı olmasına göredir².

Serum osmolaritesinin normal olduğu durumlar psödohiponatremi yada izotonik hiponatremi olarak adlandırılan: hiperlipidemi, hiperproteinemi ve hiperglisemi durumlarıdır².

Hipotonik hiponatremi ise hastanın volüm durumuna göre klasifiye edilir;

Hipovolemik hiponatremiler spot idrar sodyumu baz alınarak sınıflandırılır;

Renal kaynaklı kayıplar (idrar Na: >20 mEq/L): tuz kaybettiren nefropatiler, diüretikler, mineralokortikoid eksiklikleri, glukoz ve mannitole bağlı osmotik diürez; ekstrarenal kayıplar (idrar Na<20 mEq/L): kusma, ishal, üçüncü boşluğa kayıplara bağlı olabilir^1,2.

Övolemik hiponatremi: Total vücut sodyumunun normal olmasıyla birlikte vücut sıvısının artmasına bağlı olarak gelişen bir tablodur (Uygunsuz ADH sendromu, hipotiroidi, adrenal yetmezlik, psikojenik polidipsi).

Hipervolemik hiponatremi: Total vücut sodyumunun artışına oranla total vücut sıvısında daha çok artış vardır (böbrek yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, siroz v.b.).

Normal yada artmış serum osmolaritesi olan hiponatremi: Etanol entoksikasyonu, hiperglisemi, ilerlemiş böbrek yetmezliği, hipertonik mannitol kullanımı ile ilişkilidir.

Tedavi belirlenirken hiponatreminin gelişme hızı ve semptomların eşlik etmesi dikkate alınır. 48 saatten daha kısa sürede gelişen hiponatremide tedavi yapılmazsa kalıcı nörolojik hasar gelişebilir. Hasta % 5 dextroz veya %0.45 gibi hipotonik solüsyon alıyorsa derhal durdurulmalı semptomlar ortadan kalkıncaya kadar serum sodyum düzeyi günlük 1-2 mEq/L kadar artırılmalı.

Sodyum açığı: Vücut ağırlığı x 0.6 x (120- hastanın Na değeri) olarak hesaplanır. Verilecek sıvı eğer %3 lük NaCl olacaksa (513 mEq/L) bu iki değer birbirine oranlanarak ne kadar verileceği hesaplanır. 48 saatten daha uzun sürede gelişen hiponatremi hızla düzeltilmemelidir. Aksi halde osmotik demiyelinizasyon gelişebilir. Günlük 12 mEq/L'i geçmeyecek şekilde, saatlik 1-1.5 mEq olarak düzeltilmesi ve esas olarak da altta yatan hastalığın tedavisi önemlidir. Hasta hipovolemikse %0.9 luk izotonik ile replasmanı; hipervolemikse sodyum, sıvı kısıtlaması, diüretikler ve tüm bunlara refrakter olgularda dializ yapılır³.

Adrenal yetmezlikte hiponatremi, hiperkalemi, kortizol ve aldesteron sekresyonundaki bozukluğa bağlı olarak ortaya çıkar. Aldosteron potasyumun idrarla atılımını artırır. Ortaya çıkan hiperpotasemi ve hafif metabolik asidoz ile karakterize olan hipoaldosteronizm, renal tübüler asidoz tip 4 olarak adlandırılır. Bu bozuklukta sodyum atılımı değişkendir ve izole hipoaldesteronizmde hiponatremi belirgin olarak göze çarpmayabilir. Her ne kadar aldesteron sodyum reabsorbsiyonunu sağlasa da anjiotensin 2 ve norepinefrin azalan aldesterona bağlı sodyum reabsorbsiyonu kompanze eder⁴.

Adrenal yetmezlikteki hiponatremi ADH sekresyonunun artmasına bağlı olarak gelişir (ADH sekresyonu: Kortizol salınımındaki azalmaya bağlı olarak gelişen hipotansiyon ve kardiak outputun azalmasına bağlı olarak gelişir). Bunun yanında, bir başka mekanizmada ADH'nın bir ACTH sekretagoku olmasına dayanır. Kortizol azalması negatif feed back etkiyle ACTH üzerinden ADH salınımını uyarır. Hiponatremi genellikle primer adrenal yetmezlikte görülür².

Kronik primer adrenal yetmezlik; Kronik yorgunluk, eforla kötüleşen ve yatak istirahati gerektiren halsizlik, belirli kas gruplarıyla sınırlı olmayan yaygın güçsüzlük, anoreksi ve kilo kaybı ile karakterizedir. Kilo kaybı genelikle anoreksi ile ilişkili olmakla birlikte dehidratasyonun da kilo kaybına katkısı vardır. Kilo kaybı bulantı, kusma, ishal ve kabızlık hiçbir zaman adrenal yetmezlik ilerlemeden gelişmez. Kusma ve karın ağrısı adrenal krizin habercisi olabilir. İshal ve sıvı kaybı krizi presipite edebilir. Gastrointestinal semptomların sebepleri net olarak bilinmemekte gastroduedonoskopi genellikle normal olarak saptanmakta ancak gastrik boşalma zamanı uzamış saptanabilmekte ve peptik ülser nadir olarak görülebilmektedir. Glukokortikoid tedavisine bağlı olarak da steatore bildirilmiştir.

Hipotansiyon: Çoğu hastada hipotansiyon varken, bazılarında sadece postural hipotansiyon saptanır. Hipotansiyon aldesteron eksikliğine bağlı volüm eksikliğinden kaynaklanmaktadır. Endotelin 1 ve adrenomedullin alfa gibi vazokonstrüktif peptid düzeyleri yüksek düzeylerde saptanmaktadır. Adrenal yetmezlikte gelişen hiponatremi; mineralokortikoid eksikliğine bağlı volüm kaybı, sodyum kaybı ve kortizol eksikliğine bağlı artan vazopressin sekresyonundaki artışa bağlı olarak gelişir. Mineralokortikoid eksikliğine bağlı olarak % 65 hastada hafif hiperkloremik metabolik asidozla seyreden hiperpotasemi olabilir. Hiperkalsemi nadiren görülebilmektedir.

Hipoglisemi: Hipoglisemi infant ve çocuklarda, ACTH eksikliğine bağlı sekonder adrenal yetmezlik ve tip 1 diabetes mellitus ile birlikte görülen adrenal yetmezlik vakalarında yaygın olarak görülür. Kortizolün glukoneogenetik ve norepinefrinin hiperglisemik etkisinin kaybolması nedeniyle insülin sensitivitesi bu hastalarda artmıştır; uzamış açlıkta veya karbonhidrattan zengin bir yemek sonrasında görülebilir. Enfeksiyon, ateş veya alkol alımı olmadan nadir görülür.

Hiperpigmentasyon: Çoğu zaman tüm primer adrenal yetmezliklerde en karakteristik fizik muayene bulgusudur. Biyolojik olarak aktif olan ACTH ve MSH'ın ön hormonu olan pro-opiomelanokortin artışına bağlı olarak gelişir. Artan MSH ile melanin artışı nedeniyle hiperpigmentasyon gelişir. Glukokortikoid tedavi ile hiperpigmentasyon birkaç günde solar ve birkaç ay içinde tamamen kaybolur.

Seksüel disfonksiyon: Kadınlarda aksiller ve genital kıllanmada azalma, libido azalması ve amenore (%25) oranında görülür. Erkeklerde androjen yapımı testislerde yapıldığından semptomlar kadınlardaki kadar belirgin olmamaktadır.

Miyalji artralji: Enzim düzeyleri ve kas biyopsisinde bir patoloji saptanmazken, fleksör kontraktürler olabilir tedavi ile bir kaç ayda düzelir.

Psikiyatrik semptomlar: Hafif orta organik beyin sendromu, konfüzyon, deliryum, koma, apati, depresyon, yaklaşık %20 hastada psikoz, ajitasyon, paranoid ajitasyonlar ve katatoni olabilir. Glukokortikoid tedavi ile birkaç gün içinde geçer. Sadece psikoz birkaç aya kadar uzayabilir.

Vitiligo: Yama tarzında, simetrik yerleşimli olarak yaklaşık %20 oranında görülür. Otoimmun olarak dermal melanositlerin destruksiyonu sonucunda meydana gelir.

Bunlara ek olarak splenomegali, lenfoid hiperplazi, özellikle tüberkülozun etken olduğu vakalarda tonsiller hipertrofi, diş çürükleri %20 den az vakada ise 500/mm3' ün üzerinde eozinofili (allerji ve enfeksiyon dışlanmalıdır) görülebilir^2,5

Tanı: 1. Serum kortizol düzeyi: Sağlıklı kişilerde sabah serum kortizol düzeyi genellikle 10–20 μg/dL düzeyindedir. Sabah kortizol düzeyinin 3 μg/dL'nin altında bulunması adrenal yetmezliği düşündürür. Benzer şekilde, sabah kortizolünün 18–20 μg/dL(500–550 nmol/L) üzerinde bulunması da tanıdan uzaklaştırır⁶.

2. ACTH uyarı testleri: Adrenal yetmezlik düşünülen her hastada, bazal kortizol seviyesi 20 μg/dL üzerinde saptanmadığı sürece, uygulanması gereken bir testtir. Sentetik ACTH (1,24) 250 μg şeklinde IV veya IM olarak uygulandıktan sonra, 30 ve 60. dakikalarda kan kortizol düzeyi ölçülür. Kortizol düzeyi, 18-20 μg/dL üzerinde saptanırsa primer adrenal yetmezlik tanısı dışlanır. Testin 1 μg ACTH ile uygulanmasının, özgünlüğü ve duyarlılığı artırdığına dair çalışmalar vardır⁷. Ancak ülkemizde bu dozda ticari formun olmayışı, klinik uygulamaya girmesini zorlaştırmaktadır. Uzun ACTH uyarı testi ve ACTH tayini, genellikle primer-sekonder adrenal yetmezlik ayırıcı tanısında kullanılır^6,8.

3. İnsülin tolerans testi: Hipofiz adrenal aks değerlendirilmesinde “altın standard” test olarak kabul edilmektedir. Ancak yaşlı hastalarda, koroner kalp hastalığı veya serebrovasküler hastalık hikâyesi bulunan kişilerde ciddi yan etkilere neden olabilir. Test 8–10 saat açlık sonrası 0.1-0.15U/kg insülinin IV yoldan verilmesi sonrası oluşacak hipoglisemi esnasında ölçülen serum kortizol düzeylerinin değerlendirilmesi esasına dayanır. Hipoglisemi esnasında kortizol düzeylerinin 18–20 μg/dl üzerine çıkması beklenir. Bunların dışında günümüzde metirapon testi, CRH uyarı testi gibi tanısal testlere nadiren gerek duyulmaktadır^9,10.

Tedavideki yaklaşım, eksik olan glukokortikoid, mineralokortikoid ve gerekirse androjenleri yerine koymaktır. Tedavide ideal bir glukokortikoid tedavisi; endojen kortizol ritmini taklit edebilmeli, metabolizması esnasında, bireyler arası değişkenlik az olmalı, kolay doz ayarlaması yapılabilmeli, yan etkileri mümkün olduğunca az olmalıdır¹¹. Kısa etkili (hidrokortizon) ve uzun etkili (prednizolon, deksametazon) glukokortikoid replasman tedavilerinin başa baş karşılaştırmaları ile ilgili az sayıda çalışma bulunmaktadır. Ülkemizde yakın zamana kadar kısa etkili glukokortikoid ürünleri bulunmadığından, tedavide uzun etkili glukokortikoidler tercih edilmekteydi. Ancak çok yeni olarak ülkemizde 10 mg hidrokortizon ticari formu ile kullanıma girmiş bulunmaktadır. Hidrokortizonun biyoyararlanımı %100'e yakın olup oral alınımından 30 dakika içinde serum kortizol düzeyi hızla artmaktadır. Yüksek doz (25 μg/dL kadar) hidrokortizonun tek doz verilmesiyle kortizol bağlayıcı globulin (CBG) kapasitesi aşılır ve sonuç olarak serbest serum kortizol düzeylerinin artmasıyla kortizol hızla üriner filtrasyona uğrar, serum total kortizol düzeylerinin 25 mcg/dl'nin altına düşmesine neden olur. Bir çalışmada gösterilmiştir ki tek doz 25 mg hidrokortizon sonrası üriner serbest kortizol düzeyleri artmıştır ve serum düzeyleri azalmıştır. Ancak beş ayrı dozda 5 mg hidrokortizon verilmesi ile serum referans aralığının üzerinde düzeyler sağlanmıştır¹². Bu çalışmalar göstermiştir ki hidrokortizon kısa etkili olması nedeniyle iki veya üç dozda verilmesi, sağlıklı kişilerdeki günlük kortizol siklusunu birebir taklit etmektedir. Günde üç kez kullanılmasını öneren rejimlerde giderek azalan dozlarda sabah öğlen akşamüstü/ akşam (10/5/2.5 mg) olarak verilmesi önerilmektedir¹³. İki dozda verilmesi planlanıyorsa diurnal ritmi taklit etmek amacıyla, günlük dozun ⅔ si sabah, ⅓ ü öğleden sonra uygulanır. Çoğu uzman araştırıcı sabah 10 mg ögleden sonra 5 mg (total doz 15-25 mg olarak değismekte) verilmesini önermektedir. Hidrokortizonun mineralokortikoid aktivitesi de vardır. Bu nedenle fludrokortizon verilmesi planlanan olgularda fludrokortizon dozunun azaltılması gerekir. Hidrokortizonun dezavantajı diurnal ritmi tam olarak taklit edememesidir. Sabah dozu alındığında endojen serum kortizol konsantrasyonu sirkadyen kortizol pikini yapamadığından sabah erken saatlerde halsizlik mide bulantısı baş ağrısı gibi şikayetler olabilmekte ve sabah kortizol dozunun alınmasından 30 ila 60 dakika içinde şikayetler geçmektedir. Bu nedenle bazı hastalar hidrokortizon başlangıç dozunu sabahın erken saatlerinde alıp birkaç saat daha uyurlar¹³. Bu sorunun yavaş salınımlı preparatların geliştirilmesiyle aşılacağı düşünülmektedir. Üzeri hızlı salınımlı hidrortizon ile kaplı uzamış salınımlı çekirdek kombinasyonuna dayalı çift salınımlı tek doz alınan hidrokortizon preparatları günde 2 veya 3 doz alınan tabletlere alternatif olarak görülmektedir. Bir bildiride günde tek doz çift salınımlı hidrokortizon alan hastalarda üç kez alanlara kıyasla serum kortizol kan basıncı ve kilo kontrolünün daha fizyolojik olarak saptandığı belirtilmiş¹⁴.

Uzun etkili glukokortikoidlerler multidoz ilaç alamayacak veya günde üç kez hidrokortizon alan, sabah erken veya gece geç saatlerde adrenal yetmezlik semptomu olanlarda yararlı olabilir. Prednizon 2.5-7.5 mg veya deksametazon 0.25-0.75 mg/gün olarak planlanmalıdır. Uzun etkili glukokortikoidlerin dezavantajı deksametazonun bireyden bireye değişen metabolizması nedeniyle uygun doz tahminindeki zorluktur. Bu nedenle çoğu zaman hastalar gereksiz fazla doz alabilmektedirler ve iyatrojenik Cushing kliniği zaman içinde gelişebilmektedir. Obez hastalarda metabolizasyon daha fazla olduğundan daha yüksek dozlarda replasman yapılması gerekir. Glukokortikoidlerin, osteoporoz gibi yan etkilerini engellemek için mümkün olan en düşük doz tercih edilmelidir^3,15.

Doz ayarının ACTH veya idrar serbest kortizolüne bakılarak yapılması önerilmez. Adrenal yetmezlik belirtilerinde düzelme dozun yeterli olduğunu, cushingoid bulguların oluşmaya başlaması ise aşırı dozu işaret eder. Uzun süreli tedaviyle hiperpigmentasyonda azalma beklenir. Ciddi enfeksiyonlarda kullanılan glukokortikoid dozu 2-3 misline çıkarılabilir. Ameliyatlar gibi major stres durumlarında doz 10 misline kadar artırılabilir ve paranteral tedaviye geçilmelidir¹⁶.

Mineralokortikoid replasmanında genellikle sentetik bir mineralokortikoid olan fludrokortizon 0.1 mg/gün kullanılmaktadır. Ancak hidrokortizon kullananlarda 0.05 mg/gün yeterli olabilmektedir. Çok nadir hastada ise hidrokortizon ile birlikte 0.05 mg fludrokortizon alınmasıyla hipertansiyon, hipopotasemi rapor edilmiştir. Prednizolon yada deksametazon alan hastalarda ise fludrokortizon 0.2 mg/gün gerekli olmaktadır. Tedavi ile hipertansiyon gelişen hastalarda fludrokortizon dozu azaltılmalı ve diyetteki sodyum miktarı kısıtlanmalıdır. Aşırı terleme nedeniyle su ve tuz kaybının olduğu yaz aylarında mineralokortikoid dozunu artırmak gerekebilir. Tedavi etkinliği, postural hipotansiyon bulgularının olmaması, ayakta ve yatarak ölçülen kan basınçlarının normal serum potasyum düzeylerinin normal sınırlarda olması ile değerlendirilir¹⁷.

1) Bornstein SR. Predisposing factors for adrenal insufficiency. The New England Journal of Medicine 2009; 360: 2328-2339.

2) Neary N, Nieman L. Adrenal insufficiency: etiology, diagnosis and treatment. Current Opinion in Endocrinology, Diabetes and Obesity 2010; 17: 217-223.

3) Oelkers W. Adrenal insufficiency. The New England Journal of Medicine 1996; 335: 1206-1212.

4) Galarza NJ, Diaz Ramirez D, Guzman F, Caballero JA, Martinez AJ. The use of naltrexone to treat ambulatory patients with alcohol dependence. Boletin de la Asociacion Medica de Puerto Rico 1997; 89: 157-160.

5) Harder S, Baas H, Demisch L, Simon E. Dose response and concentration response relationship of apomorphine in patients with Parkinson's disease and end-of-dose akinesia. International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 1998; 36: 355-362.

6) Hagg E, Asplund K, Lithner F. Value of basal plasma cortisol assays in the assessment of pituitary-adrenal insufficiency. Clinical endocrinology 1987; 26 : 221-226.

7) Thaler LM, Blevins LS, Jr. The low dose (1-microg) adrenocorticotropin stimulation test in the evaluation of patients with suspected central adrenal insufficiency. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1998; 83: 2726-2729.

8) Longui CA, Vottero A, Harris AG, Chrousos GP. Plasma cortisol responses after intramuscular corticotropin 1-24 in healthy men. Metabolism: clinical and experimental 1998; 47: 1419-1422.

9) Oelkers W, Diederich S, Bahr V. Diagnosis and therapy surveillance in Addison's disease: rapid adrenocorticotropin (ACTH) test and measurement of plasma ACTH, renin activity, and aldosterone. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1992; 75: 259-264.

10) Nye EJ, Grice JE, Hockings GI, et al. Comparison of adrenocorticotropin (ACTH) stimulation tests and insulin hypoglycemia in normal humans: low dose, standard high dose, and 8-hour ACTH-(1-24) infusion tests. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 1999; 84: 3648- 3655.

11) Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al. Impaired subjective health status in chronic adrenal insufficiency: impact of different glucocorticoid replacement regimens. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2008;159: 811-817.

12) Bleicken B, Hahner S, Loeffler M, et al. Influence of hydrocortisone dosage scheme on health-related quality of life in patients with adrenal insufficiency. Clinical Endocrinology 2010; 72: 297-304.

13) Mah PM, Jenkins RC, Rostami-Hodjegan A, et al. Weightrelated dosing, timing and monitoring hydrocortisone replacement therapy in patients with adrenal insufficiency. Clinical endocrinology 2004; 61: 367-75.

14) Johannsson G, Nilsson AG, Bergthorsdottir R, et al. Improved cortisol exposure-time profile and outcome in patients with adrenal insufficiency: a prospective randomized trial of a novel hydrocortisone dual-release formulation. The Journal of clinical endocrinology and metabolism 2012; 97: 473-481.

15) Lovas K, Gjesdal CG, Christensen M, et al. Glucocorticoid replacement therapy and pharmacogenetics in Addison's disease: effects on bone. European journal of endocrinology / European Federation of Endocrine Societies 2009; 160: 993-1002.

16) Marik PE, Pastores SM, Annane D, et al. Recommendations for the diagnosis and management of corticosteroid insufficiency in critically ill adult patients: consensus statements from an international task force by the American College of Critical Care Medicine. Critical care medicine 2008; 36: 1937-1949.

17) Jadoul M, Ferrant A, De Plaen JF, Crabbe J. Mineralocorticoids in the management of primary adrenocortical insufficiency. Journal of Endocrinological Investigation 1991; 14: 87-91.