Gereç ve Yöntem: Diffüz DMÖ olan 98 hastanın 145 gözü çalışmaya alındı. Topikal anestezi altında 0.1 mL/4 mg triamsinolon asetonid intravitreal olarak enjekte edildi. Hastalarda düzeltilmiş en iyi görme keskinliği (EİDGK), göz içi basınçları (GİB) ölçüldü. Enjeksiyon öncesi ve sonrası takiplerde optik koherans tomografi (OKT) ve floresan anjiografi (FA) bulguları incelendi. Hastaların enjeksiyon sonrası 1. gün, 1. ay, 3. ay ve 6. ayda kontrolleri yapıldı.

Bulgular: Hastaların ortalama yaşı 59.60±12.6 (35-85 yıl), ortalama takip süresi 14.60±4.51 ay (6-48 ay) idi. Vakalara ilk olarak laser tedavisi uygulandı, ancak maküler ödem dirençliydi. Enjeksiyon sonrası 1. ayda 77 (%53.10) gözde görme keskinliğinde artış izlendi. Görme keskinliğinde değişiklik olmayan 44 (%30.34) göz idi. Görme keskinliği azalanlar ise 24 (%16.55) göz idi. Hastaların enjeksiyon öncesi EİDGK 0.20±0.18 olup, EİDGK 1. gün 0.20±0.16, 1. ay 0.26±0.20, 3. ay 0.28±0.20 ve 6. ayda 0.20±0.25 idi. Hastaların ortalama GİB değerleri enjeksiyon öncesinde 14.64±2.40 mmHg iken 1. ayda 30 (%20.68) gözde GİB'da artış izlendi. Üç (%2,68) göze tek etken maddeli, 20 (%13.79) göze kombine antiglokomatöz tedavi başlandı. Bir gözde (%0.68) retinal yırtık nedeniyle regmatojen retina dekolmanına gidiş görüldü. Sekiz gözde (%5.5) katarakt nedeniyle operasyon yapıldı.

Sonuç: Diyabetik makula ödeminde IVTA enjeksiyonu, hastaların büyük bir kısmında OKT ile tespit edilebilen anatomik düzelme ve erken dönemde görme artışı sağlamaktadır. IVTA enjeksiyonunun en önemli komplikasyonları GİB artışı ve katarakt gelişimi olmasına rağmen, IVTA laser tedavisine dirençli DMÖ tedavisinde kullanılabilir bir yöntemdir.

İntravitreal kortikosteroid enjeksiyonu ilk olarak 1979’da Machemer tarafından önerilmiş ve o günden beri hayvan modellerinde ve insanlar üzerinde araştırılmıştır⁹. Bir kortikosteroid süspansiyonu olan triamsinolon asetonid (TA)’in deneysel olarak retina damarlarını ve KRB’ni stabilize ettiği, kapiller geçirgenliğini azalttığı gösterilmiştir¹⁰. Yapılan çalışmalarda kristalinize kortizonun insan retina dokusuna toksik olmadığı bildirilmektedir^11,12. Kortikosteroidler, prostoglandinlerin üretildiği araşidonik asit yolunu inhibe ederek kistoid makula ödemi tedavisinde kullanılmaktadır. Bu ajanlar iskemiye karşı gelişen enflamatuar cevabı azaltmasının yanı sıra^13, kalsiyum kanal blokajı yoluyla da ödemin çözülmesine yardımcı olmaktadır¹⁴. İntravitreal steroidler vazoaktif endoteliyal büyüme faktörü (VEGF) inhibisyonu, antienflamatuar etki ve endotel hücrelerinin sıkı bağlantılarını iyileştirme yoluyla makula ödemi üzerine olumlu etkilerini göstermektedirler¹⁵.

Bu çalışmanın amacı LFK tedavisine dirençli DMÖ’de intravitreal TA enjeksiyonu sonuçlarını değerlendirmektir.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Enjeksiyon öncesi ve sonrası 1, 3, ve 6. aylardaki DEİGK ve GİB değişimi

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 2: Anatomik, fonksiyonel değişim ve komplikasyon oranları

Literatürde laser tedavisi yapılmadan direk olarak intravitreal TA uygulanımı da mevcuttur. Nitekim Karaçorlu ve ark.²² daha önceden LFK uygulanmamış diffüz DMÖ’li olgulara 4 mg/0.1 ml IVTA enjeksiyonu yapmışlar ve 3. ayda %66 ve 6. ayda %83.2 oranında görme keskinliğinde artış saptamışlardır.

İntravitreal TA enjeksiyonundan sonra görme keskinliklerindeki artış, enjeksiyondan sonraki yaklaşık 4 ile 6. aylardan itibaren azalmaktadır. Bu da TA’in vitre içinden kaybolma zamanı ile uyumlu görünmektedir. Beer ve ark.²³ yaptıkları çalışmada intravitral TA enjeksiyonundan sonra ön kamaradan aldıkları humör aközdeki TA seviyelerini ölçmüşler ve bulunan değerlerden farmakokinetik parametreleri kullarak vitredeki yarı ömrünü hesaplamışlardır. Vitrektomi yapılmamış olan gözlerde TA yarılanma zamanı 448±136 saat (18.6 gün) olarak bulunmuştur. İlacın 5 yarı ömür sonunda temizleneceği düşünülürse TA’nın yaklaşık 3 ay (93±28 gün) boyunca vitreden ölçülmesinin mümkün olduğu bildirilmiştir. Vitrektomi geçirmiş gözlerde ise yarılanma süresi 3.2 gün olarak ölçülmüştür. Bu çalışmada da EİDGK 3 ay boyunca artış göstermiştir. Ayrıca 4. aydan sonra TA etkisinin giderek azalması tekrarlayan enjeksiyonlara ihtiyaç duyulmasını açıklamaktadır. Bununla beraber TA’nın sistemik dolaşıma geçiş oranını ve olası yan etki gösterebilecek dozda geçiş olup olmadığını araştırmak için Degenring ve ark.²⁴ 20-25 mg/0.1 mL IVTA enjeksiyonundan sonra serum TA seviyelerini incelemiştir. Bu çalışmada serumdaki enjeksiyon sonrası TA konsantrasyonu 0.065±0.21 μg/L bulunmuş ve enjeksiyon öncesi değerlerlerle aralarında anlamlı fark bulunmamıştır. Elde edilen sonuçlara göre intravitreal TA enjeksiyonunun sistemik yan etki yapmasının beklenmediği bildirilmiştir. Kliniğimizde takip ettiğimiz olgularda da enjeksiyon sonrası, enjeksiyona bağlı sistemik yan etki oluşmamıştır.

Diyabetik makular ödemin patogenezinde retinanın iskemik bölgelerinden salınan endojen faktörlerin kapiller geçirgenliği arttırdığı, bunun da ödeme yol açtığı düşünülmektedir. Kortikosteroidlerin araşidonik asit yolunu inhibe ederek, damar geçirgenliğini arttırıcı etkisi bulunan prostaglandinlerin salınımını azalttığı bilinmektedir. Ayrıca kortikosteroidlerin damar geçirgenliğini arttırdığı bilinen VEGF salınımını da azalttığı düşünülmektedir²⁵. Buradan yola çıkıldığında ödemin gerilemesinde triamsinolonun antiinflamatuar etkinliği, VEGF inhibisyonunun yanı sıra kan-retina bariyerinin yıkımının azaltılması ya da bozulmuş permeabilitenin azaltılması başlıca mekanizmalardır^10,26.

İntravitreal triamsinolon uygulamasının beraberinde getirdiği GİB artışı, katarakt gelişim progresyonu ve endoftalmi riski gibi bir takım yan etkiler bulunmaktadır^27-29. GİB artış oranı literatürde %20-80 aralığında²⁸ değişmekle birlikte en sık rastlanan komplikasyon olarak bildirilmiştir^18,30. Bizim bulgularımızda %20.68 oranla literatüre benzer niteliktedir. GİB artışı genellikle üçüncü hafta ile ikinci ay arası belirginleşmektedir ve çoğu tıbbi tedaviye olumlu yanıt vermektedir³¹. GİB artışı ve hastanın cinsiyeti, refraksiyon kusuru, tedavi endikasyonu ve diabetes mellitus varlığı ile ilişkili olmadığı fakat genç hastalarda yaşlı hastalara göre anlamlı olarak daha yüksek olduğu bildirilmiştir²⁸. Fakat bunun nedeni tam olarak bilinmemektedir. Bir gözüne yapılan IVTA enjeksiyonu sonrası GİB artışı görülen hastalarda diğer göze yapılan enjeksiyonda da GİB artışı olduğu ve daha önceden IVTA yapılan hastalarda tekrarlanan enjeksiyonlarda da GİB artışı olduğu görülmüştür. Daha önceden glokomu olan hastalar incelendiğinde ise %66.6 oranında GİB artışı bildirilmiş fakat bu hastalardaki artış ile diğer hastalar arasındaki artış arasında anlamlı fark bulunamamıştır²⁸. Olgularımızda da benzer duruma rastlanmıştır.

İntravitreal TA enjeksiyonları sonrası katarakt gelişimi de literatürde bildirilmiştir³². Gillies ve ark.³³ yaptıkları randomize, plasebo kontrollü çalışmada TA enjeksiyonu sonrasında GİB artışı ile arka subkapsüler katarakt gelişimi arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Steroide bağlı GİB artışı olan grupta, basınç artışı olmayanlara göre anlamlı olarak yüksek oranda arka subkapsüler ve kortikal katarakt gelişimi bildirmişlerdir. GİB artışı ve nükleer katarakt gelişimi açısından iki grup arasında belirgin bir fark bulunamamıştır. Trabeküler ağ ve lenste GİB artışı ve katarakt gelişimini tetikleyen steroid reseptörleri bulunduğu bildirilmiştir. Ayrıca 11- ßhidroksisteroid dehidrogenaz tip 1 gibi steroid metabolizmasında rol oynayan enzimlerin, trabeküler ağ ve lens epitelinde yoğun biçimde bulunduğu da bilinmektedir. Steroide bağlı GİB artışı ve katarakt gelişiminin patofizyolojisi tam olarak bilinmesede, bu çalışma sonuçlarına göre İVTA enjeksiyonu sonrasında göz içi basınç artışı olan gözlerde katarakt gelişim riskinin %50 oranında arttığı belirtilmiştir.

Moshfeghi ve ark.³⁴ yaptığı retrospektif çalışmada, 8 merkezde yapılan inravitreal TA enjeksiyonları sonrasındaki endoftalmi görülme sıklığı, risk faktörleri ve tedavi yöntemlerini değerlendirmiştir. Potansiyel predispozan risk faktörleri ise tip 2 Diabetes Mellitus, aynı flakondan birden fazla hastaya enjeksiyon, fonksiyonel bleb varlığı ve blefarit bildirilmiştir. Kliniğimizde, enjeksiyonların ameliyathane koşullarında ve steril ortamlarda yapılması, her hasta için ayrı flakon kullanılması, enjeksiyon öncesinde yapılan biomikroskopik muayene ile akut konjonktivit ve blefariti olan hastalara öncellikle tıbbi tedavi uygulanması sonucunda hiç endoftalmi vakası gözlemlenmemiştir. Ancak 1 hastada enjeksiyon sırasında hastanın ani şekilde gözünü ve başını çevirmesinden dolayı retinal yırtık ve takibinde regmatojen retina dekolmanı gözlemlenmiştir.

Diabetik makular ödem tedavisinde son yıllarda anti VEGF ajanların kullanımı artmıştır. Anti VEGF tedaviler ile başarılı sonuçlar elde edilmesine rağmen daha önce inme öyküsü olan, koroner arter hastalığı olan hastalarda anti VEGF ajanlardan kaçınılmaktadır. Ayrıca bevacizumabın intravitreal kullanımının endikasyon dışı olması, ranibizumabın maliyeti ve bu grup ilaçların sistemik yan etki potansiyelleri de göz önünde bulundurulduğunda DMÖ tedavisinde TA güvenilir bir tedavi yöntemidir. Özellikle psödofakik hastalarda ve sistemik yan etki potansiyeli olanlarda tercih edilebilir.

Sonuç olarak; LFK’a cevap vermeyen DMÖ’de, intravitreal TA uygulamasının geçici bir süre için de olsa, gerek anatomik, gerekse görsel düzelme sağlayan, uygulaması kolay, maliyeti düşük, tekrarlanabilir ve komplikasyonları kabul edilebilir düzeyde olan bir tedavi yöntemi olduğu gözlenmiştir. Ancak esas patoloji tedavi edilmediği sürece, DMÖ’nin bu yolla kısa süreli kontrolünün uzun dönemli prognoza olumlu etki yapması beklenmemelidir. Asıl tedavi her zaman diyabetin kontrol altında tutulması ve kan şekeri regülasyonunun sağlanması ve hastanın yaşam şeklini, hastalığı doğrultusunda planlaması olması hatırlatılmalıdır.

1) Bağrıaçık N. Diabetes Mellitus Sempozyumu. İstanbul: 1997:9-18.

2) Bresnick GH. Diabetic macular edema: A review. Ophthalmology 1986; 93: 989-997.

3) Lee CM, Olk RJ. Modified grid laser photocoagulation for diffuse diabetic macular edema. Long-term visual results. Ophthalmology 1991; 98: 1594-1602.

4) Arsan AK, Beştaş H, Sargın M, Duman S. Diabetik makula ödeminde laser fotokoagülasyon uzun dönem görme keskinliği sonuçları. MN Oftalmoloji 1998; 5: 369-373.

5) Fong DS, Ferris FL, Davis MD, Chew EY. Causes of severe visual loss in the early treatment diabetic retinopathy study: ETDRS report no. 24. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Am J Ophthalmol 1999; 127: 137-141.

6) Sharma A, Madhusudhan RJ, Nadahalli V, Damgude SA, Sundaramoorthy SK. Change in macular thickness in a case of refractory diabetic macular edema with dexamethasone intravitreal implant in comparison to intravitreal bevacizumab: A case report. Indian J Ophthalmol 2012; 60: 234-235.

7) Zucchiatti I, Lattanzio R, Querques G, et al. Intravitreal dexamethasone implant in patients with persistent diabetic macular edema. Ophthalmologica 2012; 228: 117-122.

8) Do DV, Nguyen QD, Khwaja AA, et al. For the READ-2 Study Group. Ranibizumab for Edema of the Macula in Diabetes Study: 3-Year Outcomes and the Need for Prolonged Frequent Treatment. Arch Ophthalmol 2012; 8: 1-7.

9) Jonas JB, Hayler JK, Sofker AP, Jonas S. Intravitreal injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of proliferative diabetic retinopathy. Am J Ophthalmol 2001; 131: 468–471.

10) Wilson CA, Berkowitz BA, Sato Y, et al. Treatment with intravitreal steroid reduces blood-retinal barrier breakdown due to retinal photocoagulation. Arch Ophthalmol 1992; 110: 1155-1159.

11) Jonas JB, Hayler JK, Panda-Jonas S. Intravitreal injection of crystalline cortisone as adjunctive treatment of proliferative vitreoretinopathy. Br J Ophthalmol 2000; 84: 1064-1067.

12) Greenberg PB, Martidis A, Rogers AH, Duker SJ, Reichel E. Intravitreal triamcinolone acetonide for macular oedema due to central retinal vein occlusion. Br J Ophthalmol 2002; 86: 247-248.

13) Umland SP, Nahrebne DK, Razac S, et al. The inhibitory effects of topically active glucocorticoids on IL-4, IL-5, and interferon-gamma production by cultured primary CD4+ T cells. J Allergy Clin Immunol 1997; 100: 511-519.

14) Sze PY, Iqbal Z. Glucocorticoid action on depolarizationdependent calcium influx in brain synaptosomes. Neuroendocrinology 1994; 59: 457-465.

15) Saatçi AO. Diabetik makulapatide medikal tedavi. Retina- Vitreus 2004; 12: 267-270.

16) Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Treatment tecniques and clinical guidlines for Photocoagulation of diabetic macular edema. Early treatment diabetic retinopathy study report number 2. Ophthalmology 1987; 94: 761.

17) Jonas JB, Degenring R. Intravitreal injection of crystalline triamcinolone acetonide in the treatment of diffuse diabetic macular edema. Klin Monatsbl Augenheilkd 2002; 219: 429-432.

18) Martidis A, Duker JS, Greenberg PB, et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema. Ophthalmology 2002; 109: 920–927.

19) Gillies MC, Sutter FKP, Simpson JM, et al. Intravitreal triamcinolone for refractory diabetic macular edema: Twoyear results of a double-masked, placebo-controlled, randomized clinical trial. Ophthalmology 2006; 113: 1533- 1538.

20) Cumurcu T, Kılıç R, Ünal Erkorkmaz Ü. The effect of transtenon triamcinolone acetonide ınjection on ıntraocular pressure in diffuse diabetic macular edema. Trakya Univ Tıp Fak Derg 2008; 25: 15-19.

21) Sutter FKP, Simpson JM, Gillies MC. Intravitreal triamcinolone for diabetic macular edema that persists after laser treatment. Ophtalmology 2004; 111: 2044-2049.

22) Karaçorlu M, Özdemir H, Karaçorlu S, et al. Intravitreal triamcinolone as a primary therapy in diabetic macular edema. Eye 2005; 19: 382-386.

23) Beer PM, Bakri SJ, Singh RJ, et al. Intraocular concentration and pharmacokinetics of triamcinolone acetonide after a single intravitreal injection. Ophtalmology 2003; 110: 681-686.

24) Degenring RF, Jonas JB. Serum levels of of triamcinolone acetonide after intravitreal injection. Am J Ophthalmol 2004; 137: 1142-1143.

25) Bandi N, Kompella UB. Budesonide reduces vascular endothelial growth factor secretion and expression in airway (Calu-1) and alveolar (A549) epithelial cells. Eur J Pharmacol 2001; 425: 109.

26) Jonas JB, Kreissig I, Sofker A, et al. Intravitreal injection of triamcinolone for diffuse diabetic macular edema. Arch Ophthalmol 2003; 121: 57-61.

27) Hida T, Chandler D, Arena JE, et al. Experimental and clinical observations of the intraocular toxicity of commercial corticosteroid preparations. Am J Ophthalmol 1986; 101: 190-195.

28) Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Intraocular pressure after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Br J Ophthalmol 2003; 87: 24–27.

29) Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, et al. Acute endophthalmitis following intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol 2003; 136: 791–796.

30) Massin P, Audren F, Haouchine B, et al. Intravitreal triamcinolone acetonide for diabetic diffuse macular edema. Preliminary results of a prospective controlled trial. Ophtalmology 2004; 111: 218-224.

31) Wingate RJ, Beaumont PE. Intravitreal triamcinolone and elevated intraocular pressure. Aust N Z J Ophthalmol 1999; 27: 431-432.

32) Jonas JB, Kreissig I, Degenring R. Cataract surgery after intravitreal injection of triamcinolone acetonide. Eye 2004; 18: 361-364.

33) Gillies MC, Kuzniarz M, Craig J, et al. Intravitreal triamcinolone-induced elevated intraocular pressure is associated with the development of posterior subcapsular cataract. Ophtalmology 2005; 112: 139-143.

34) Moshfeghi DM, Kaiser PK, Scott IU, et al. Acute endophtalmitis following intravitreal triamcinolone acetonide injection. Am J Ophthalmol 2003; 136: 791-96.