Doksorubusin geniş spektrumlu bir antineoplastik ajan olup uterus, over, meme ve akciğer kanserlerinin tedavisi, çocukluk çağı solid tümörleri, hodgkin ve non-hodgkin lenfomalar, yumuşak doku sarkomları ve diğer kanser türlerinin tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır
9. Kanser hücreleri için yüksek sitotoksik özellikte olmasının yanı sıra en yaygın yan etkileri olan kardiyotoksisite ve nefrotoksisite kullanımını sınırlandırmaktadır. Doksorubusin, böbrekte direkt toksik etkiyle glomerüler hasara, tübüler dilatasyon ve atrofiye, renal fibrosize neden olur. Glomerüler endotel hücreleri, bazal membran ve podositlerin yer aldığı glomerüler filtrasyon bariyerinde değişikliklere neden olur. Glomerüler hücrelerde proteoglikan ve glikozaminoglikan sentezinde azalma sonucu glikokaliks kalınlığı azalır, glomerüler endotel hücre porlarının çapı artar, glomerüler seçicilik azalır, podosit hücrelerinde füzyon meydana gelir. Hayvan modelindeki histolojik değişiklikler insanlarda görülen, podosit füzyonu ile fokal glomerüloskleroz, fokal segmental ve global glomerüloskleroz, tübülo-interstiyel inflamasyon ve fibrozis ile benzer olup sıçanlarda serum kreatinindeki artış, kreatinin atılımındaki düşüş, azalan serum albümini, dislipidemi ve idrarla atılan protein miktarının artması ile görülen renal fonksiyonların etkilenme durumu, kronik böbrek hastalığı ve nefrotik sendromla tutarlı bulunmuştur
10. Bu sebeple hayvan çalışmaları oldukça değerli olup bu çalışmada doksorubusin kaynaklı böbrek hasarını incelemek istedik. Doksorubusin'in böbrek hasar mekanizmaları henüz bilinmemekle birlikte, dengesiz oksidan-antioksidan sistemlerden kaynaklandığı düşünülmektedir
11. Yapılan çalışmalar doksorubusinin antioksidan dengeyi bozarak dokuda hasar meydana getirdiği ve TOS değerlerini yükselterek ciddi toksititeye neden olduğunu göstermiştir
12. Doksorubusin’in aşırı ROS üretimi sonucu oksidatif stres kaskadının aktivasyonuna ve endojen antioksidanların azalmasına neden olarak hücresel apoptozun artmasına ve dokuda hasar oluşumuna neden olduğuna inanılmaktadır
13. Apoptozun yanlış düzenlenmesi kanser, otoimmün hastalıklar, iltihaplanma ve nörolojik hastalıklar dahil birçok hastalığa neden olmaktadır
14. Bu çalışmada doksorubusin grubuna ait örneklerde apoptotik hücre artışı bu bilgilerle örtüşmekte olup tsang ve ark. da böbrek dokusunda doksorubisinin apoptozu tetiklediğini göstermişlerdir
15. Doksorubusin sonrası vitamin D verilen tedavi grubunda TOS düzeylerinin ve apoptozun azalması, vitamin D’nin doksorubusin toksisitesine karşı tedavi amaçlı kullanılabileceğini göstermiştir. Vitamin D’nin glikoz-6-fosfat-dehidrogenazı artırarak TOS değerini düşürdüğü ve dokuda antioksidan kapasiteyi artırıp apoptotik hücreleri azalttığı bilinmektedir. Vitamin D’nin, antiproliferatif, prodiferansiyatif, ve immunomodülatör özelliklere sahip olması, doku hasarlarında önemli bir redüktan olarak işlev görmesini sağlamaktadır
16. Her ne kadar anitoksidan kapasitenin artırılarak doku hasarının önlenmesi veya azaltılmasına yönelik çalışmalar olsa da, nefrotik sendrom hayvan modelinin oluşturmasında yaygın olarak kullanılan doksorubisin nefrotoksisitesindeki mekanizmalar hâlâ açıklanamamıştır
17.
Deneysel ve klinik çalışmalar adipokinlerin akut ve kronik böbrek hasarı üzerinde etkili olduğunu göstermiştir 18. Adipokinler adipoz dokudan salgılanan bioaktif maddeler olup iştah, enerji, lipid, karbonhidrat metabolizması, kan basıncının düzenlenmesi ve inflammasyon üzerinde çeşitli fonksiyonlara sahiptir. Bunlardan biri de 2016 yılında keşfedilen ve beyaz adipoz dokudan salgılanan asprosindir. Asprosin, açlık süresince salınmakta ve nanomolar düzeyde sirküle olmaktadır. FBN1 geninin iki egzonu tarafından kodlanan asprosinin, glikoz metabolizması gibi bazı metabolik süreçlerde doğrudan etkili olduğu bilinmekte ve hâlen araştırılmaktadır 7. Bu çalışmada doksorubisin grubu sıçanlarda inflamasyon, ve apoptoz üzerinde etkili olabileceği düşünülen asprosinin böbrek dokularında azaldığı görüldü. Asprosin’nin inflamasyon, hücresel fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve apoptoz üzerine etkilerinin araştırıldığı bir çalışmada Lee ve ark. 19 da β hücre fonksiyonlarının korunmasında asprosinin yerinin olabileceği ve yeni tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde etkili olabileceğini belirtmişlerdir. Başka bir araştırma, asprosin konsantrasyonları ile diyabetik nefropati arasında bir ilişki olduğunu ve asprosinin diyabetik nefropati değerlendirmesi için yeni bir biyobelirteç olarak kullanılabileceğini ortaya koymuştur 20. Bu çalışmada doksorubusin grubu sıçanların böbrek dokularında asprosin düzeylerinin çok düşük olarak belirlenmesi, asprosinin doku hasar oluşum mekanizmalarında rolü olduğunu, doksorubusinin asprosin düzeylerini azaltarak da patolojik süreçlerde etkili olduğunu gösterebilir. Çünkü asprosinin enerji metabolizmasında önemli fonksiyonları olan bir adipokin olması yanında artan SOD 2 aktivasyonu sebebiyle antioksidan fonksiyon gösterdiği de bilinmektedir. Asprosin, farklı dokularda farklı hücre içi yolaklar kullanmaktadır. Mezenşimal kök hücrelerinde ERK1/2-SOD2 yolağını kullanarak apoptozu azaltması yanında insulin-like growth factor 1 (IGF-1) salınımını arttırarak da apoptozu inhibe etmektedir 21-22. Koroner arter hastalığına yönelik bir çalışmada da yazarlar, asprosinin, hipoksiye yanıt olarak mitokondriyal solunumu iyileştirerek kardiyomiyositleri doğrudan koruduğunu öne sürmüşlerdir 23. Doksorubusin verilip sonrasında vitamin D uygulanan sıçan dokularında ise asprosin ekspresyon düzeyi doksorubusin grubu ile benzerdi. Bu sonuç vitamin D’nin iyileştirici etkilerini asprosinden bağımsız bir mekanizma ile yaptığını gösterebilir. Çünkü D vitamininin, kemik kalsiyum homeostazındaki rolünün yanı sıra, farklı etkileri de bilinmektedir. TNF-alfa, iNOS ve COX-2 ekspresyonlarını önemli ölçüde inhibe eden vitamin D'nin periferik ve merkezi antiinflamatuar ve antioksidan etkileri belirlenmiştir 24. Vitamin D’nin ayrıca insan nötrofillerinin proinflamatuar mekanizmasına yani hücre degranülasyonu ve oksidatif hasara da etki ettiği, bunun vitamin D reseptörü ile etkileşiminden kaynaklandığı ve bu etkileşimin, inflamatuar bir yanıtın modülasyonuna ve inflamatuar sitokinlerin/kemokinlerin ekspresyonlarının azalmasına ve ayrıca NF-kB sinyalinin inhibisyonuna yol açtığına inanılmaktadır. Tüm bu etkiler vitamin D'nin potansiyel terapötik bir hedef olabileceğini göstermektedir 24.
Asprosin’nin apoptotik yolaklarda etkili olması doku hasarına yönelik çalışmalara konu olmasına da neden olmaktadır. Bu çalışma doksorubusin’in asprosini azaltarak doku hasar mekanizmalarında etkili olabileceğini, vitamin D’nin tedavide iyileştirici etkisinin olduğunu ancak bu iyileştirici etkiyi asprosinden bağımsız bir mekanizma ile yaptığını göstermiştir.
Sonuç olarak, literatürdeki tüm bu verileri bir araya getirip değerlendirdiğimizde asprosin proteininin henüz keşfedilmemiş pekçok değişkene bağlı olarak değişebileceği ve bu parametrelerle ilişkilerinin net olarak tanımlanması için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olduğu ve doksorubusin, asprosin ve vitamin D’nin irdelendiği ve böbrek dokularındaki hasar ile ilişkilerinin belirlenmesine yönelik hücresel sinyal yolaklarının araştırıldığı ileri çalışmalar yapılması gerektiğini düşünmekteyiz.
)
)
)
)
)
