Diyabetik nefropati, başka bir renal hastalığı, kalp
yetersizliği, üriner sistem enfeksiyonu veya hematürisi
olmayan diyabetik bireylerde saptanan; kalıcı albuminüri,
glomerüler filtrasyon hızında azalma ve kan basıncında
yükseklik olarak tanımlanabilir
4.
Diyabetik nefropati, tip 1 ve tip 2 diyabetli hastalarda
son dönem böbrek hastalığının dünyadaki en önemli
nedenlerinden biridir18. Morbidite ve mortalitesi yüksek
olan diyabetes mellitus hedef organları arasında
böbrekler önemli bir yer tutmaktadır19. Anjiyogenezis,
glomerüler geçirgenlik artışı ve albüminüri diyabetik
nefropati oluşum sürecine katkıda bulunan etkenlerden
bazılarıdır20. Enalapril, erken teşhis edilen diyabetik
nefropatinin kronik böbrek yetmezliğine ilerleyişini
durdurmaya yardımcı olabilen, antiproliferatif ve
antioksidan etkili güvenli ve ucuz bir ACE inhibitörüdür21. Diyabet, klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji ve
kilo kaybı gibi semptomlar ile ortaya çıkabilir. Çoğunlukla
semptomlar ağır değildir. Glukoz ve metabolitlerinin,
renal parankimadaki lokal renin angiotensin sistemini
aktive ederek angiotensin II'nin artmasına neden olduğu
ve devamında angiotensin tip 1 reseptörleri vasıtasıyla
DNP gelişiminde önemli rol oynadığı düşünülmektedir22. Angiotensin I'in angiotensin II'ye dönüşümünde rol
oynayan Anjiyotensin konverting enzimin inhibisyonu
güçlü bir vazokonstriktör olan Anjiotensin II düzeyinde
azalmaya neden olur. Bu azalma, arter ve venüllerde
vazodilatasyon oluşturarak total periferik damar direncini
ve kan basıncını düşürür23. AT 1 reseptör aktivasyonu
ayrıca NADPH oksidaz oluşumunu ve süperoksit (O¯²)
yapımını da uyarmaktadır. O¯², özellikle tip 1 DM'de
yapımı artan nitrik oksit (NO), çeşitli reaksiyonlar sonucu
peroksinitrit (ONOO¯) radikalini oluşturur. NO'nun
fonksiyonunun bozulması ve serbest oksijen radikal oluşumunun artması endotelyal, mezengial ve interstisyel
hücrelerin proliferasyonuna yol açmaktadır17.
Diyabetik nefropatinin patolojik özellikleri arasında
glomerüllerde diffüz mezangial matriks artışı, eksüdatif
lezyonlar ve / veya segmental nodüler skleroz
sayılabilmektedir (18). ACE inhibitörü ve Anjiyotensin 1
reseptör blokerleri tedavisi ile yapılan klinik çalışmalarda
proteinürinin azaldığı ve DNP gelişiminin yavaşladığı
bilinmektedir24-25.
Oksidatif stresin ve inflamasyonun son dönem böbrek
yetmezliğinde ve önemli morbidite ve mortalite sebebi
olan kardiyovasküler hastalıkların patogenezinde rol
oynadığı göz önüne alındığında geliştirilecek antioksidan
ve antiinflamatuar tedavilerin bu hastalarda ne kadar
hayati bir önem arzettiği bir kez daha ortaya çıkmaktadır.
Kronik böbrek hastalarında en fazla kullanılan ACE
inhibitörleri ve anjiotensin reseptör blokerlerinin oksidatif
stres üzerine olan olumlu etkileri birçok çalışma ile tesbit
edilmiştir26.
Oksidatif stres, ADPR/NAD+ metabolizma bozukluğu
ve tümör nekroz faktör alfa; TRPM2 kanallarının
açılmasına neden olarak hücre içi Ca+2 iyonlarının artışını
sağlamaktadır9. TRPM2, H2O2 aracılı endotel hücresi
ölümünde anahtar moleküldür27. Bu süreçte hücre içi
Ca+2 iyonu artışı hücre ölümüne kadar varabilen
patofizyolojik olayların başlatıcısıdır11. Na+ ve Ca+2
iyonlarına geçirgen melastatine bağlı “transient receptor
potential 2 (TRPM2)” katyon kanallarının ya Ca+2 ile
uyum içinde olan ADP-riboz tarafından, ya da oksidatif
stres aracılığıyla H2O2'i kanalların enzimatik Nudix
bölgesine bağladığı ve devamında da ADP-riboz
pirofosfataz'ın aktive olduğu rapor edilmiştir. Bu enzimin
aktivasyonu sonucunda da TRPM2 kanallarının açıldığı
gözlenmiştir. Bu durum hücre içi Ca+2 iyonlarının artışına
yol açabilir28. Yapılan bir çalışmada, radyasyona bağlı
oluşan DNA hasarına karşı hücresel cevapta TRPM2
kanallarının aktivasyonunun önemli bir rol oynadığı rapor
edilmiştir29. Enalapril, reaktif oksijen sistemine etki
ederek serbest radikalleri azaltmaktadır30. Diyabetik
nefropatili ratlarda yapılan bir çalışmada, ACE
inhibitörlerinin renal NADPH oksidazı inhibe ettiği ve
proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir16. TRPM2 kanalları
hücrede serbest radikallerin ve dolayısıyla oksidatif
stresin artışına bağlı olarak aktive olabilmektedir31.
Bu çalışmada kontrol grubu ratlarda normal büyüme
devam ederken, DM grubunda anlamlı oranda ağırlık
kaybı olduğu gözlemlenmiş ve enalapril tedavisinin
ağırlık kaybını değiştirmediği tespit edilmiştir. Bu bulgular
ağırlık kaybını işaret eden tip 1 diyabetle ilgili bilinenlere
uyumludur32.
Bu çalışmada diyabetik böbrek dokularındaki TRPM2
katyon kanalı immünreaktivitesinin, iyon alış verişlerinin
oldukça aktif olduğu tübüler alanlarda yoğun olarak tespit
edilmesi yukarıda anlattığımız mekanizmalarla
çelişmemekte ve literatür bilgileriyle uyumluluk
göstermektedir. Glukoz ve metabolitleri, renal
parankimdeki lokal renin angiotensin sistemini aktive
edip angiotensin Tip (AT) 1 reseptörlerini artırmaktadır22. AT 1 reseptör aktivasyonu NADPH oksidaz
oluşumunu ve süperoksit (O-2) yapımını uyarması
sonucunda diyabetik böbrekte oksidatif stres ve
inflamasyon artmaktadır17,26. İnflamasyonun
mediyatörü olan TNF alfa, oksidatif stres ve NAD+,
TRPM2 kanallarının açılmasını sağlayarak neticede
hücre içi Ca+2 düzeyini artırır9. Bu durum, hücrelerin
hasarlanması ve ölmesi sürecine giden mekanizmaları
başlatması bakımından da anlamlı olduğunu
göstermektedir.
Enalapril uygulanan böbrek dokularındaki TRPM2
immünreaktivitesinin düşük bulunması, antiproliferatif,
antioksidan ve antiapoptotik olan enalaprinin uygulandığı
sıçanlarda diyabetik böbrek dokularında, oksidan sistemlerle aktive olan TRPM2 kanallarının,
aktivasyonunun engelleyebileceği sebebiyle olabilir.
Sonuç olarak bu çalışma ile diabetik nefropati
gelişiminde TRPM2 kanallarının apoptotik süreçte etkili olduğunu ve diyabete bağlı hasar oluşmuş sıçan böbrek
dokularında enalapril uygulamasının TRPM2 kanal
aktivitesini dolayısıyla apoptotik sürece gidişi azaltarak
tedavide etkili olabileceği görülmüştür. Yapılan bu
çalışma ile bu TRPM2 kanallarının daha fazla detaylı
irdelenmesi gereken bir konu olduğuna ve üzerinde
değişik ajanlar uygulanarak uygulanmasına bağlı elde
edilen sonuçlar ile yeni tedavi protokollerinin
geliştirilebileceği kanaatine varılmıştır.