Gereç ve Yöntem: Ölçümler stabil intermittan klodikasyonu olan 29 hastanın femoral arterlerinde yapıldı. İntima-media kalınlığı (intima-media thickness: IMT) ve kompliyans silostazol tedavisi öncesinde ve tedavinin 3. ve 6. aylarında değerlendirildi. Silostazol günde 2 kez 100 mg verildi. Ölçümler yüksek çözünürlüklü bir ultrason sistemi kullanılarak noninvaziv olarak yapıldı. Arteryel kompliyans kesitsel kompliyans (cross-sectional compliance: CSC), kesitsel genişletilebilirlik (cross-sectional distensibility: CSD) ve esneklik katsayısı (elastic modulus: EM) gibi göstergeler kullanılarak değerlendirildi. Başlangıçtaki, tedavinin 3. ve 6. ayındaki verilerin karşılaştırılması iki yönlü tekrarlanan ölçümler varyans analizi (ANOVA) ile incelendi.

Bulgular: Silostazol tedavisi ile intima media kalınlığında anlamlı bir azalma oldu (3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla %20.0 ve %62.0). Başlangıç verilerine göre esneklik katsayısı, 3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla %23.1 ve %56.4 azalırken, kesitsel kompliyans da %100.9 ve %340.5 artış, kesitsel genişletilebilirlikde %67.2 ve %172.7 artış oldu.

Sonuç: İntermittan klodikasyonu olan hastalarda intima-media kalınlığının ve arter duvarı kompliyansının yüksek çözünürlüklü ultrasona dayalı belirlenmesi silostazol tedavisine yanıtın noninvaziv olarak izlenmesinde kantitatif veri sağlamaktadır. Bu veriler aynı zamanda genel kardiyovasküler riskin izlenmesinde de yardımcı olabilir.

Son zamanlarda, bir fosfodiesteraz III inhibitörü olan silostazolun semptomları giderdiği ileri sürülmektedir^2,4-13. Randomize çift kör kontrollü çalışmaların sonuçları (1500'den fazla hastada) silostazolun (günde 2 kez 100 mg) stabil, orta derece ile şiddetli İntermittan klodikasyonu olan hastalarda başlangıç ve uzun süreli yürüme mesafelerini belirgin şekilde düzelttiğini göstermektedir^4-9. Silostazolun farmakolojik etkileri vazodilatasyon, trombosit aktivasyonu ve agregasyonunun inhibisyonu, serum lipidlerinde düzelme ve aterosklerotik değişikliklerin gerilemesidir^5,10,14 Moleküler ve genetik çalışmalar silostazolun anti-aterosklerotik etkisinin şu özelliklerine bağlı olduğunu ortaya koymaktadır: 1. düz kas proliferasyonunu azaltır; 2. süperoksid ve tümör nekroz faktör- α (TNF-α) oluşumunu baskılar ve 3. erken dönem aterosklerozda monositlerin zedelenen epitele kemotaksisini ve adezyonunu inhibe edecek şekilde etki eden vasküler hücre adezyon molekülü-1 (vascular cell adhesion molecule-1: VCAM-1) ve monosit kemoatraktan protein-1 (monocyte chemoattractant protein-1: MCP-1) ekspresyonunu inhibe eder (16-19).

Bu çalışmada, silostazol tedavisinin anti-aterosklerotik etkilerinin femoral arter duvarındaki morfolojik ve dinamik değişikliklerinin değerlendirilmesi araştırıldı. Morfolojik değişiklikleri intima-media kalınlığı (IMT) gösterirken dinamik damar duvarı özelliklerini kesitsel kompliyans (CSC), kesitsel genişletilebilirlik (CSD) ve esneklik katsayısı (EM) gibi arteryel kompliyansın dolaylı göstergeleri ifade etmektedir. Tüm ölçümler (morfolojik ve dinamik) yüksek çözünürlüklü bir ultrason cihazı kullanılarak noninvaziv olarak gerçekleştirildi. Metodolojinin sağladığı sonuçlar ve avantajlar tartışıldı.

Hastalara 6 ay boyunca günde 2 kez 100 mg silostazol (Pletal, Abdi İbrahim İlaç Pazarlama A.Ş., İstanbul, Türkiye) verildi. Ultrason ölçümleri başlangıçta, tedaviden 3 ay ve 6 ay sonra yapıldı.

Ultrason Ölçümleri: İntima-media kalınlığı değerlendirilmesi ve arteryel sertlik göstergeleri yüksek çözünürlüklü bir doppler ultrason sistemi (Xario SSA-660A, Toshiba Medical Systems Corporation, Tochigi, Japan) ve geniş bandlı lineer prob (PLT-704AT) kullanılarak noninvaziv olarak yapıldı. Tüm ölçümler aynı araştırmacı tarafından gerçekleştirildi. Prob sağ femoral arterin derin dalının ayrıldığı yerin 2 cm distaline yerleştirildi. IMT, diastolik (dd) ve sistolik (sd) lümen çapları ölçüldü¹⁹. Femoral arterin CSC ve CSD'si aşağıdaki formüle göre nabız sırasındaki çap değişikliklerinden ve simultane olarak ölçülen nabız basıncından (ΔP) hesaplandı:

Kesitsel kompliyans= π[(sd²-dd²)]/4ΔP
Kesitsel genişletilebilirlik= (sd²-dd²)/(dd².ΔP)

Kompliyans içi boş bir yapı olan arterin elastisitesi hakkında bilgi verir. Esneklik katsayısı (elastic modulus: EM) ise arter geometrisinden bağımsız olarak duvarın materyalinin özellikleri hakkında bilgi verir. Bu değişken şu şekilde hesaplanır:

EM= 3/ (1+ lümenin kesitsel alanı/duvarın kesitsel alanı) CSD'ye bölünür

Burada lümenin kesitsel alanı πdd2/4 ve duvarın kesitsel alanı π (dd/2+IMT)² - π(dd/2)² dır. Arteryel kan basıncı ölçümleri otomatik sfigmomanometre ile yapıldı (Vitagnost 2015 OC, MARS, Taiwan).

İstatistiksel Analiz: Başlangıçta, tedavinin 3. ve 6. ayındaki verilerin karşılaştırılması varyansın iki yönlü tekrarlanan ölçümler analizi (ANOVA) ile SPSS windows v.15.0 (SPSS Inc., Michigan, IL, USA) yazılımı kullanılarak incelendi. P<0.05 istatistiksel anlamlılık düzeyi olarak alındı.

Büyütmek İçin Tıklayın

Tablo 1: Femoral arterden elde edilen ölçümlerin tanımlayıcı değerleri

Silostazol tedavisi ile intima media kalınlığında, örneklemeler arasında istatistiksel olarak anlamlı azalma oldu. Başlangıç değerleri ile kıyaslandığında, değişim yüzdesi 3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla % 20.0 ve % 62.0 idi. Arteryel kompliyans göstergelerinde de (CSC, CSD ve EM), örneklemler arasında istatistiksel olarak anlamlı fark vardı. Başlangıç verileri ile kıyaslandığında, kesitsel genişletilebilirlikdeki artışın yüzdesi 3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla %100.9 ve %340.5 idi. Kesitsel kompliyansdaki artışın yüzdesi %67.2 ve %172.7 idi. Esneklik katsayısı, kesitsel kompliyans ve kesitsel genişletilebilirlik ile ters ilişkiliydi. Esneklik katsayısı için, azalma yüzdesi 3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla %23.1 ve %56.4 idi. Esneklik katsayısı intima media kalınlığındaki azalma yüzdesi ile kabaca korale idi (3. ve 6. aylarda sırasıyla %23.1 iken 20.0 ve %62.0 iken %56.4).

Bu çalışmada, 6 aylık silostazol tedavisine yanıt olarak femoral arter duvarının morfolojik (intima media kalınlık) ve dinamik (kompliyans göstergeleri) özelliklerini değerlendirdik. Altıncı ayın sonunda, intima media kalınlık ve esneklik katsayısındaki yüzde değişimler benzerdi (3. ve 6. ayın sonunda sırasıyla %20 iken %23 ve %62 iken %56.4), oysa kesitsel kompliyans ve kesitsel genişletilebilirlik değerleri belirgin olarak arttı (yaklaşık 3 kat). Azalan intima media kalınlığı silostazolun daha önceki araştırmacılar tarafından gösterilmiş olan anti-aterosklerotik etkisini gösterir^14,17,22-25. Dijital anjiografi değerlendirmelerini içeren bir çalışmada, araştırmacılar 2 aylık silostazol tedavisinin tüm lezyonların yüzde stenozunda anlamlı düzelme ile sonuçlandığını, bunun yüksek derecede stenozlu (%≥50) lezyonlarda daha belirgin olduğunu buldular¹⁴. Bu çalışma önceki çalışmalardan intima media kalınlığına ek olarak arteryel kompliyans göstergelerini içermesi ile farklılık gösterir. Bildiğimiz kadarıyla, silostazolun dinamik damar duvarı özelliklerine etkisi geniş olarak çalışılmamıştır. O'Donnell ve arkadaşları silostazol tedavisinin 6 haftada plasebo grubuna kıyasla arteryel kompliyansta belirgin azalmaya yol açtığını buldular²⁶. Çalışmalarında, arteryel katılık nabız dalgası konturundaki değişikliklere dayanan ve çoğu merkezde bulunmayan özel bir araç kullanılmasını gerektiren artırma endeksi ile değerlendirildi. Ultrason intima media kalınlığı, kesitsel kompliyans, kesitsel genişleyebilirlik ve esneklik katsayısını daha kolay ölçen bir cihazdır^27,28. Bu bulguların intima media kalınlığı ölçümlerine ek olarak arteryel kompliyans göstergelerinin femoral arterin aterosklerotik hastalığı üzerindeki silostazole bağlı etkileri göstermede değeri vardır.

Dinamik arter duvarı özelliklerinin göstergeleri periferik arter hastalığı olanlarda genel kardiyovasküler riski takipte noninvaziv bir yöntem olarak kullanılır. Çünkü intermittan klodikasyonu olan kişiler kardiyovasküler mortalite açısından aynı yaştaki kontrollere göre altı kat daha fazla risk altındadır²⁹. Bir meta-analizde aortik sertliğin ileride yaşanacak kardiyovasküler olayların güçlü bir öngördürücüsü olduğunu göstermiştir. Öngördürücülüğü başlangıçtaki kardiyovasküler riskleri daha yüksek olan hastalarda daha fazladır³⁰. Bu klinik tablo bizim intermittan klodikasyonlu hastalarına tipik olarak uymaktadır. İntima media kalınlığının gelecekteki vasküler olaylar için de bir öngördürücü olduğu gösterilmiştir fakat tahmin gücü sıklıkla bir doktorun takibinde olan ve farmakolojik tedavi alan yaşlı hastalarda rölatif olarak sınırlıdır³¹. Maalesef aynı çalışma grubunda ilerideki kardiyovasküler riski hesaplamada arteryel kompliyansın göstergelerini ve intima media kalınlığı karşılaştırabileceğimiz veri bulamadık.

Bu çalışmanın kısıtlılıkları çalışma grubundaki hastaların rölatif olarak az sayıda olmasıdır. Bazı uzun süreli çalışmalara göre tedavi süresi de rölatif olarak kısaydı fakat 6 aylık dönem sonundaki dramatik etkilerin silostazolun etkileri hakkında sonuca ulaşmak için yeterli olduğuna inanıyoruz^15,23. Sonuç olarak, intima media kalınlığına ek olarak arter duvarı kompliyansının yüksek çözünürlüklü ultrasona dayalı olarak belirlenmesi intermittan nyolu hastalarda silostazol tedavisine yanıtı noninvaziv olarak izlemede kantitatif veri sağlar. Bu veriler ayrıca genel kardiyovasküler riskin izlenmesinde de faydalı olabilir. Ölçüm yöntemlerinin tedavi protokolleri ve gelecekteki mortalite üzerindeki etkinliğini belirlemek için daha fazla sayıda katılımcı ile yapılacak daha geniş ölçekli çalışmalara ihtiyaç vardır.

1) Dormandy J, Heeck L, Vig S. The natural history of claudication: risk to life and limb. Semin Vasc Surg 1999; 12: 123–137.

2) Peripheral Arterial Diseases Antiplatelet Consensus Group. Antiplatelet therapy in peripheral arterial disease. Consensus statement. Eur J Vasc Endovasc Surg 2003; 26: 1–16.

3) Hankey GJ, Norman PE, Eikelboom JW. Medical treatment of peripheral arterial disease. JAMA 2006; 295: 547-553.

4) Beebe HG, Dawson DL, Cutler BS, et al. A new pharmacological treatment for intermittent claudication: results of a randomized, multicenter trial. Arch Intern Med 1999; 159: 2041-2050.

5) Dawson DL, Cutler BS, Hiatt WR, et al. A comparison of cilostazol and pentoxifylline for treating intermittent claudication. Am J Med 2000; 109: 523-530.

6) Dawson DL, Cutler BS, Meissner MH, Strandness DE Jr. Cilostazol has beneficial effects in treatment of intermittent claudication: Results from a multicenter, randomized, prospective, double-blind trial. Circulation 1998; 98: 678–686.

7) Elam MB, Heckman J, Crouse JR, et al. Effect of the novel antiplatelet agent cilostazol on plasma lipoproteins in patients with intermittent claudication. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1998; 18:1942–1947.

8) Money SR, Herd JA, Isaacsohn JL, et al. Effect of cilostazol on walking distances in patients with intermittent claudication caused by peripheral vascular disease. J Vasc Surg 1998; 27: 267–274.

9) Strandness DE Jr, Dalman RL, Panian S, et al. Effect of cilostazol in patients with intermittent claudication: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Vasc Endovascular Surg 2002; 36: 83-91.

10) Weintraub WS. The vascular effects of cilostazol. Can J Cardiol 2006; 22: 56-60.

11) Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002; 324:71-86.

12) Robless P, Mikhailidis D, Stansby G. Systematic review of antiplatelet therapy for prevention of myocardial infarction, stroke or vascular death in patients with peripheral vascular disease. Br J Surg 2001; 88: 787–800.

13) Katakami N, Kim YS, Kawamori R, Yamasaki Y. The phosphodiesterase inhibitor cilostazol induces regression of carotid atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes mellitus: Principal results of the diabetic atherosclerosis prevention by cilostazol (DAPC) study: A randomized trial. Circulation 2010; 121: 2584-2591.

14) Yamada K, Fujimoto Y. Efficacy of cilostazol for intracranial arterial stenosis evaluated by digital subtraction angiography/magnetic resonance angiography. Adv Ther 2011; 28: 866-878.

15) Lee HC, Park SW, Song YD, et al. Decrease in carotid intima media thickness after 1 year of cilostazol treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Ahn CW, Diabetes Res Clin Pract 2001; 52: 45-53.

16) Chuang SY, Yang SH, Pang JH. Cilostazol reduces MCP-1-induced chemotaxis and adhesion of THP-1 monocytes by inhibiting CCR2 gene expression. Biochem Biophys Res Commun 2011; 411: 402-408.

17) Lee JH, Oh GT, Park SY, et al. Cilostazol reduces atherosclerosis by inhibition of superoxide and tumor necrosis factor-alpha formation in low-density lipoprotein receptor-null mice fed high cholesterol. J Pharmacol Exp Ther 2005; 313: 502-509.

18) Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM 2002; 95: 67-74.

19) Baykara M, Öztürk C, Elbüken F. The relationship between bone mineral density and arterial stiffness in Turkish women. Diagn Interv Radiol 2012; 18: 441–445.

20) Nichols WW, O'Rourke MF. McDonald's blood flow in arteries: Theoretical, experimental and clinical principles, 5th edition, London: Hodder Arnold, 2005.

21) Mackenzie IS, Wilkinson IB, Cockcroft JR. Assessment of arterial stiffness in clinical practice. QJM 2002; 95: 67-74.

22) Geng DF, Deng J, Jin DM, Wu W, Wang JF. Effect of cilostazol on the progression of carotid intima-media thickness: A meta-analysis of randomized controlled trials. Atherosclerosis 2012; 220: 177-183.

23) Ahn CM, Hong SJ, Park JH, Kim JS, Lim DS. Cilostazol reduces the progression of carotid intima-media thickness without increasing the risk of bleeding in patients with acute coronary syndrome during a 2-year follow-up. Heart Vessels 2011; 26: 502-510.

24) Mitsuhashi N, Tanaka Y, Kubo S, et al. Effect of cilostazol, a phosphodiesterase inhibitor, on carotid IMT in Japanese type 2 diabetic patients. Endocr J 2004; 51:545-550.

25) Ahn CW, Lee HC, Park SW, et al. Decrease in carotid intima media thickness after 1 year of cilostazol treatment in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Res Clin Pract 2001; 52:45-53.

26) O'Donnell ME, Badger SA, Sharif MA, et al. The vascular and biochemical effects of cilostazol in patients with peripheral arterial disease. J Vasc Surg 2009; 49:1226-1234.

27) Gamble G, Zorn J, Sanders G, MacMahon S, Sharpe N. Estimation of arterial stiffness, compliance, and distensibility from M-mode ultrasound measurements of the common carotid artery. Stroke 1994; 25:11-16.

28) van den Berkmortel F, Wollersheim H, van Langen H, Thien T. Dynamic vessel wall properties and their reproducibility in subjects with increased cardiovascular risk. J Hum Hypertens 1998; 12: 345-350.

29) Leng GC, Lee AJ, Fowkes FG, et al. Incidence, natural history and cardiovascular events in symptomatic and asymptomatic peripheral artery disease in the general population. Int J Epidemiol 1996; 25: 1172–1181.

30) Vlachopoulos C, Aznaouridis K, Stefanadis C. Prediction of cardiovascular events and all-cause mortality with arterial stiffness: a systematic review and meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 1318-1327.

31) Lorenz MW, Markus HS, Bots ML, Rosvall M, Sitzer M. Prediction of clinical cardiovascular events with carotid intima-media thickness: a systematic review and meta-analysis. Circulation 2007; 115: 459-467.