Koroner Yavaş Akım

Koroner yavaş akım ( KYA) fenomeni epikardial koroner arterleri normal veya normale yakın olan olgularda, koroner anjiografi sırasında verilen opak maddenin distal vasküler yapılara doluşunun yavaş olması ile karakterize mikrovasküler bir bozukluk olarak tanımlanır. Koroner yavaş akım istirahat ve egzersizde göğüs ağrısına sebep olabilir. Koroner yavaş akıma sahip hastaların genellikle iyi bir prognoza sahip oldukları düşünülmekle birlikte sık semptom tekrarı ve bu olguların akut koroner sendroma aday olmaları yaşam kalitesini oldukça düşürmektedir. Koroner yavaş akım üzerinde çok sayıda çalışma olmasına rağmen tanı, tedavi ve olgunun klinik önemi hakkında konsensus sağlanabilmiş değildir. Bu derlemede, hastalığın tanı, etyopatogenez ve tedavi seçenekleri ile birlikte klinik önemine değinmeye çalışıldı.

Coronary slow flow phenomenon is defined as a micro vascular disorder characterized by slow filling of the distal vascular structures with opaque medium, which is used for coronary angiography in patients who have normal or near-normal coronary arteries. Coronary slow flow may lead to chest pain during rest or exercise. Although patients with coronary slow flow are usually considered to have a good prognosis, frequent recurrence of symptoms and the fact that these patients are candidates for acute coronary syndrome, impair the quality of life. Despite the presence of an ample amount of studies regarding the phenomenon, there is no consensus on the diagnosis, treatment and clinical importance of coronary slow flow. In this review, we tried to emphasize the clinical importance of the disease together with the diagnosis, etio-pathogenesis and the treatment options.

Giriş

Koroner yavaş akım (KYA) olgusu epikardial koroner arterlerde obstrüksiyon olmaksızın, koroner anjiografi sırasında verilen opak maddenin distal vasküler yapılara ilerleyişinin yavaş olması ile karakterize mikrovasküler bir bozukluk olarak tanımlananan, dinlenme veya egzersiz anlarında precordial ağrıya neden olabilen önemli bir klinik antitedir[1]. Öte yandan bu durum ,koroner spazm, koroner arter ektazisi, valvüler kapak hastalığı, miyokard disfonksiyonu ve koroner reperfüzyon terapileri(anjioplasti ve tromboliz gibi) ile karıştırılmamalıdır. Çünkü bu durumların patofizyolojisi tam olarak bilinmekle birlikte koroner yavaş akım için altta yatan mekanizma ve klinik önemi tam olarak netlik kazanmamıştır[1]. Koroner yavaş akımı 1972 yılında ilk tanımlayan Tambe ve ark.[2] bu fenomenin koroner mikrosirkülasyondaki anormalliklere bağlı olabileceğini ileri sürmüştür. KYA, artan mikrovasküler koroner arter direncinin patofizyolojisinde majör bir rol oynamasına ve Nöropeptid Y’nin bu süreçteki muhtemel rolüne istinaden Kardiyak Sendrom Y ismiyle de anılmaktadır[3].Koroner yavaş akımı olan hastaların sol ve sağ ventriküllerinden alınan biyopsilerinde, kapiller endotelinde kalınlaşma, lümen daralması, nükleusun normal morfolojisini kaybetmesi ve piknoz gibi küçük damar hastalığının histopatolojik bulguları gösterilmiş olmakla birlikte bunun desteklenmesi için mikrovasküler yapıyı etkileyen dinamik komponentlerin net bir şekilde ortaya konulması gerekmektedir[4].

Prevalans
Koroner yavaş akım fenomeni rutin koroner anjiografi yapılan hastalarda nadir gözlenen bir bulgu değildir. Akut koroner sendrom tanısı ile koroner anjiografi yapılan hastaların %1’inde koroner yavaş akım gözlendiği rapor edilmiştir[5]. Buna mukabil bir başka çalışmada göğüs ağrısıyla başvuran ve koroner arter hastalığı şüphesiyle anjiyografi uygulanan hastaların %7'sinde koroner yavaş akım gözlendiği bildirilmiştir[3]. TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction)-III A çalışmasında stabil olmayan anjina pektoris tanısı ile hastaneye yatırılıp koroner anjiyografi yapılan hastaların %4’ünde KYA tespit edildiği bildirilmiştir[6]. Bu bilgiler ışığında yapılan tüm koroner anjiyografilerin %1-7’sinde KYA gözlendiğini söyleyebiliriz.

Etyopatogenez
Koroner yavaş akım etyolojisi tam olarak henüz aydınlatılamamıştır. Yapılan bir çalışmada[7] KYA hastalarında hipertansiyon %58, sigara içimi %80, aile öyküsü %45, dislipidemi %45, DM %22 oranında saptanmıştır. Xia ve ark.[1] yavaş koroner akımlı hastaların serum ürik asit, kan platalet ölçümü değerleri, postprandial ikinci saat kan glukoz düzeyleri ve hs-CRP düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek ölçüldüğünü, bu bulgulardan ilk üçünün daha düşük olasılıkla koroner yavaş akıma neden olabileceğini, inflamasyonun ise daha kuvvetli bir olasılıkla koroner yavaş akımın nedenlerinden biri olabileceğini öne sürmüşlerdir. Çelik ve ark.[8] mean platelet volüme (MPV) ve sP-selectin düzeylerinin KYA vakalarında normal koronerlere sahip vakalara kıyasla daha yüksek gözlendiğini, bu bulguların artmış platelet aktivitesine işaret ettiğini ve KYA oluşumuna katkıda bulunduğunu bildirmişlerdir. Akpınar ve ark.[9] platelet, mean platelet volume, red cell distribution width (RDW) ve platelet distribution width (PDW) düzeylerinin KYA vakalarında kontrol grubuna oranla yüksek gözlendiğini ve bu durumun koroner mikrovasküler dolaşımda rezistansa neden olarak yavaş akım fizyopatolojisine katkıda bulunduğunu bildirmişlerdir. Gazi ve ark.[10] ateroskleroz ile ilişkili olduğu bilinen ürik asit düzeyi, epikardiyal yağ dokusu ve aort kökü genişliğinin koroner yavaş akıma sahip olan hastalarda, normal koronerlere sahip hastalara oranla daha yüksek gözlendiğini ve koroner yavaş akım için risk faktörleri arasında olabileceğini iddia etmişlerdir.

Akut miyokard infarktüsünde gelişen yavaş akım, sadece infarkttan sorumlu arterde değil aynı zamanda %45 oranında diğer arterlerde de görülmektedir. Sorumlu arterdeki darlık giderildiğinde ilginç olarak diğer arterdeki akım da hızlanmaktadır[11]. Wyatt ve ark.[12] yaptıkları bir çalışmada köpeklerin sol ön inen koroner arter proksimali tıkandığında sol ve sağ ventrikülün posterior segmentlerinde (tıkanmadan etkilenmeyen kısım) fokal nekroz alanlarının (mikro-infarkt) geliştiğini göstermiştir. Bu nedenle infarkttan sorumlu olmayan arterde gelişen yavaş akımın, mikrovasküler yapıdaki nekroza veya lokal olarak salınan nörohumoral mediyatörlerin yaptığı vazokonstriksiyona bağlı olabileceği belirtilmiştir. Mikrovasküler konstrüksiyon cevabının muhtemel mediatörlerinin ise endotelin ve/veya nöropeptid Y olabileceği ileri sürülmüştür[13,14].

Miyokard iskemisini düşündüren anjinal yakınmaları olan ve anjiografide koroner arteri normal saptanan hastalarda göğüs ağrısının nedenini açıklamak klinikte sık karşılaşılan bir sorundur. Göğüs ağrısı olan ve myokard iskemisinin efor testi ya da myokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile ortaya konduğu, ancak normal koroner anatomiye sahip hasta grubu ilk kez Kemp ve ark.[15] tarafından Sendrom X olarak tanımlanmıştır. Bu hastalarda anjina nedeni olarak koroner yatağın vazodilatör reservinin azalması sonucu gelişen miyokard iskemisi gösterilmiştir[16,17]. İlk kez 1972’de Tambe ve ark.[2] tarafından bu durumdan farklı olarak normal koroner anatomiye rağmen kontrast maddenin koroner arterler içinde yavaş ilerlediği fark edilmiş ve bu durum KYA olarak adlandırılmış ve bu durumun koroner mikrosirkülayondaki anormalliklere bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Gupta ve ark.[18] küçük damar tutulumunun eşlik ettiği, sklerodermalı bir hastada yavaş akım fenomenini rapor etmiş ve bu durumu destekler bulgular elde etmiştir. Yapılan bir diğer çalışmada[19] transseptal sol atrium kateterizasyonu esnasında anjina ve ST elevasyonu gelişen bir hastaya yapılan anjiografide KYA tespit edilmiş ve bu durum refleks arterioler resistans artışına bağlanmıştır. Ancak Van Lierde ve ark.[20] KYA olan bir hastada ektazik koroner arterlere normal koroner akım reservinin eşlik ettiğini saptamışlar ve her hastada mikrosirkülasyonda bozukluk olmadığı, trombozis gibi faktörlerin de bu duruma yol açabileceği fikrini ortaya atmışlardır. Mangieri ve ark.[21] 20 KYA hastasına sol ventrikül endo-miyokardiyum biyopsisi yaparak lümen boyutunda azalmaya neden olan damar duvarı kalınlaşması, mitokondriyel anormallikler ve glikojen içeriğinde azalma tespit etmişler; aynı hastalarda akım yavaşlamasının nitrogliserin ile düzelmediğini, dipridamol ile tüm etkilenen damarlarda akımın normalize olduğunu göstermişlerdir. Paralel olarak, mikrovasküler vazodilatör özelliği olan ve bir T-tipi kalsiyum kanal blokeri olarak bilinen mibefradilin, KYA’lı hastalarda koroner akımı belirgin ölçüde düzelttiği gösterilmiştir[22]. Bu çalışmalar ile mikrosirkülasyondaki bozukluk açık olarak ortaya çıkarılmıştır. Sonraları bu bulgular ışığında KYA’nın, yine patogenezinde mikrovasküler bir bozukluk olduğu düşünülen Kardiyak Sendrom X’in bir alt grubu olduğu fikri öne sürülmüştür[23]. İntravasküler ultrasonografi (IVUS) tekniği, fraksiyone akım reservi (FFR) ve intrakoroner basınç (Pressure-Wire) ölçümlerinin gelişmesi ile normal koroner arter anatomisi olarak yorumlanan vakaların bazılarının gerçekte lümen daralması ve düzensizliğine yol açmayan koroner arter hastaları olduğu gösterilmiştir[24,25]. Yine, KYA’sı olan hastalarda yapılan araştırmalarda epikardiyal koroner arterlerde, boylu boyunca, lümeni daraltmayan yaygın kalsifikasyon, diffüz intimal kalınlaşma ve damar duvarında aterom plakları olduğu saptanmıştır[26-28]. Yapılan bazı çalışmalarda, mikrosirkülasyondaki direnç artışını gösteren proksimal-distal koroner arter basınçları arasında (15.84±12.11 vs. normal değer 1-10 mmHg) ve FFR değerleri (0.83±0.13 vs normal değer 1.0) arasında kontrol grubuna göre anlamlı farklılık saptandığı bildirilmiştir[29,30]. Sonuçta, bu çalışmalar ile KYA’nın küçük ve büyük damarları tutan ve mikrovasküler dirençte artışa sebep olan aterosklerotik bir süreç olduğu kanaatine varılmıştır. Sezgin ve ark[31] brakiyal arterde akım aracılı dilatasyonun KYA’lı hastalarda kontrol grubuna göre belirgin biçimde bozuk olduğunu ve nitrogliserine olan dilatatör yanıtın azaldığını ve bu disfonksiyonun akımın yavaşlama derecesi ile direkt ilişkili olduğunu bildirmiştir. KYA’lı hastalarda istirahat, atrial pacing ve egzersiz ile oluşturulan stres sonrasında, periferik kan ve koroner sinüste endotelin-1(ET-1) konsantrasyonları yüksek, NO konsantrasyonları düşük bulunmuş ve endotel fonksiyonlarının bozulduğu gösterilmiştir[32-34]

Klinik
KYA’lı hastalarda, tüm bu patogenetik olayların gösterdiği gibi, iskeminin ve bunun klinik yansıması olan anjina pektorisin olması kaçınılmazdır. Miyokardiyal laktat oluşumu ve O2 kullanımı gibi metabolik işlemler ile ve egzersiz EKG’si ve Talyum-201 ile yapılan miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile bu hastaların %30-80’inde iskeminin varlığı kanıtlanmıştır[32,35-42]. KYA’lı hastalar klinikte, efor anginası stabil olmayan anjina pektoris (USAP) Non-Q MI ve Q dalgalı MI şeklinde karşımıza çıkabilir[32,33-41]. Genel olarak bu hastaların verilen antiiskemik tedaviye iyi yanıt verdiği kabul edilir. Beltrame ve ark.[39] hastaların %84’ünde 2 yıl içinde göğüs ağrısı tekrarladığını aynı zamanda göğüs ağrısının sigara içenlerde daha sık görüldüğünü bildirmiştir. Amasyalı ve ark.[43] anamnezinde egzersiz ile bağlantılı olmayan göğüs ağrısı şikayeti bulunan, kardiovasküler risk faktörü olarak sadece sigara içme öyküsü pozitif olan ve acil servise kardiak arrest olarak getirilen 20 yaşında bir erkek hastanın, defibrile edilip normal sinüs ritmi sağlandıktan sonra yapılan tetkiklerinde; EKG’sinde V1-V4 arası derivasyonlarda T negatifliği bulunduğunu, biyokimyasal parametre ve ekokardiografik bulgularınının normal olduğunu, buna mukabil yapılan koroner anjiografisinde LAD (Sol ön inen arter), CX (Sirkümfleks arter) ve RCA (Sağ koroner arter)’sında yavaş akım tespit ettiklerini rapor etmişlerdir. Bu bilgiler ışığında KYA’nın, stabil angina pektoris’ten miyokard infarktüsüne hatta ventriküler fibrilasyon sonrası kardiak arreste neden olabildiğini ve ciddiye alınması gereken klinik bir antite olduğunu söyleyebiliriz.

Prognoz
Normal koroner arterleri ve göğüs ağrısı olan hastaların genellikle iyi bir prognoza sahip olduğu düşünülmekle birlikte semptomların devam etmesi ve akut koroner sendroma aday olabilmeleri nedeniyle çok da masum olmadıkları birçok çalışma sonrasında gösterilmiştir[39,44,45]. Birçok araştırmacı[8,9,20,40], yavaş koroner akımın trombozisi artırıcı bir etkisi olduğunu bildirmiş, bu bilgilere paralel olarak Przybojewski ve Becker[46] yavaş koroner akımı olan hastalarda miyokard infarktüsü gelişebileceğini bildirilmiştir. Atak ve ark.[47] ventriküler aritmi riski ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olan QT dispersiyonun yavaş koroner akımı olan hastalarda arttığını göstermişlerdir. Yazar QT dispersiyonunu anlamlı olarak yüksek bulmasına rağmen kardiyak mortalitenin düşük olduğunu iddia etmiştir. Sarıkaya ve ark.[48] koroner yavaş akım hastalarında kalp hızı değişkenliği ve kalp hızı türbülansı parametrelerini incelemiş ve bazı kalp hızı değişkenliği parametreleri (SDNN ve Triangüler indeks) ile kalp hızı türbülansı parametrelerininin (Türbülans başlangıcı ve Türbülans eğimi) normal koroner akıma sahip hastalara oranla anlamlı derecede bozulduğunu gösterek kalbin otonomik dengesinin bozulduğunu, bu bozulmanın da aritmiye yatkınlığa sebep olarak ani kardiak ölüme neden olabileceğini bildirmişlerdir. Saya ve ark.[49], 59 yaşında bir koroner yavaş akım hastasının, anjinal karakterde göğüs ağrısı ve rekürren senkop şikayetleri ile kendilerine başvurduğunu, yapılan EKG-Holter monitörizasyonunda çok sayıda non-sustained ventriküler taşikardi atağı ve çekilen EKG’sinde artmış QT dispersiyonu gözlediklerini, oral dipiridamol ile hastanın semptomlarının geçtiğini ve holterde gösterilen non-sustained ventriküler taşikardi ataklarının tamamen düzeldiğini rapor etmişlerdir. Bir antiplatelet olan dipiridamolün antiaritmik ajan eklenmeden malign ventriküler aritmiyi tamamen düzeltebilmesi, aritmi nedeni olarak koroner yavaş akımın suçlanmasını haklı çıkarmaktadır. Bununla birlikte antiplatelet tedavisinide kapsayan standart oral tedavi seçenekleri, koroner yavaş akım prognozuna iyimser yaklaşılmasına neden olmaktadır.

Tanı
Koroner Yavaş Akım basitçe (KYA) anjiyografik olarak normal veya normale yakın koroner arterlerde en az bir major epikardiyal arterde anjioplasti gibi iskemik provokatif manevralar olmadan Trombolysis in Myocardial İnfarction(TIMI)-2 akım saptanması olarak tanımlanır[21]. KYA tanısı koymak için kullanılan ikinci yöntem TIMI frame sayısı yöntemidir. TIMI frame sayısı ile değerlendirildiğinde, yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda koroner kan akımı "TIMI frame sayısı yöntemi" ile sayısal olarak ifade edilebilmiştir. Bu teknik sayesinde her türlü koroner dolaşım bozukluğu sayısal olarak derecelendirilebilmektedir[50].

TIMI frame sayısı, koroner kan akımının devamlı sayısal bir değişken olarak daha objektif değerlendirilmesi amacıyla, sol ön inen koroner arterin distal ucuna kontrast maddenin ulaşması için gerekli "sineframe" sayısı, TIMI frame sayısı olarak kabul edilir. Ölçüm sırasında koroner artere kontrast maddenin girdiği frame, ilk frame olarak kabul edilir. Sol ön inen koroner arterin distal ucuna kontrast maddenin ulaştığı frame, son frame olarak kabul edilir. Daha sonra son ve ilk frame arasındaki fark alınarak, TIMI frame sayısı hesaplanır. Bu yöntem sayesinde koroner akımın sayısal değer olarak ifade edilmesiyle koroner yavaş akımın güvenilir ve tüm dünyaca kabul edilebilir tanısı konur[51]. Sol ön inen arter (LAD) için moustache olarak adlandırılan distal bifurkasyon, sirkumfleks arter (Cx) için sorumlu en uzun dalın distal bifurkasyonu, sağ koroner arter (RCA) için posterolateral arterin (PL) ilk yan dalının çıktığı an son nokta olarak belirlenir[50]. Yapılan ölçümlerde LAD’nin RCA ve Cx’e göre ortalama 1.7 kat daha uzun olduğu görülmüş ve hesaplanan LAD kare sayısı 1.7’ye bölünerek düzeltilmiş LAD TIMI kare sayısı elde edilmiştir. Hiç infarktüs geçirmemiş epicardial koroner arter darlığı saptanmayan 78 hastadan elde edilen verilere göre, LAD 36.2±2.6, Cx 22.2±4.1, RCA 20.4±3.0 kare uzunluğunda saptanmıştır. Bu verilere göre, yapılan araştırmalarda bu değerlerin belirlenmiş 2 standart sapma üzerinde olan TIMI kare sayısına sahip olan ve akımda yavaşlamaya neden olabilecek gözle görülebilen epikardiyal koroner arter darlığına sahip olmayanlar KYA hastaları olarak adlandırılmıştır[50,51].

Tedavi
Koroner yavaş akımlı hastalarda kesinleşmiş bir tedavi protokolü yoktur. Klasik antianjinal ajanların yavaş akım tedavisindeki değerinin sınırlı olduğunu bildiren yayınlar bulunmaktadır[52]. Bu hastalarda rutin onay alan bir tedavi protokolü olmamakla birlikte antiiskemik tedavi yanında endotel fonksiyonlarını düzenlemek amacı ile ASA, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, statinler vs. verilebilir. Ek olarak dipiradamol ve Ca+2 kanal blokerleride koroner yavaş akım tedavisinde kabul gören ajanlardır. Nitratların koroner mikrovasküler dolaşımda aktif metabolitlerine dönüşmesi için gerekli enzimlerin yetersiz olmasından dolayı etkisi sınırlıdır. Nitratların epikardiyal büyük damarlara olan etkisi belirginken dipiridamol tersine küçük damarlarda daha etkindir. Verapamil ve diltiazem gibi L tipi kalsiyum kanal blokerlerinin mikrovasküler dolaşımda voltaj aracılı L tipi kalsiyum kanalı bulunmamasına bağlı olarak etkisi sınırlıdır[51].Yavaş akımda tedavi ile ilgili küçük çaplı yayınlar mevcuttur (22,53-58).

Nebivolol: Akçay ve ark.[54] altı ay süren nebivolol tedavisi sonrasında alınan kan örneklerinde malondialdehit (MDA) ve serum nitrik oksit (NO) düzeyleri, eritrosit katalaz (CAT) ve eritrosit süperoksit dismutaz aktivitelerini (SOD) ölçmüş, nebivolol tedavisinin, aterosklerozun erken evresi olarak kabul edilen KYA’da oksidatif stres parametrelerinin iyileştirilmesinde yararlı olabileceğini göstermişlerdir.

Dipiridamol: Mangieri ve ark.[21] KYA’nın intrakoroner dipiridamol infüzyonu ile normale döndüğünü göstermiştir. Aynı çalışmada nitrogliserinin koroner yavaş akımı düzeltmediği gösterilmiştir. Bunun nedeni nitrogliserinin çapı 200 mikrondan büyük koroner arterleri dilate edebilmesidir. Aksine dipiridamol 200 mikrondan küçük arteriollere etki edebilmektedir. Tüm bu bulgular KYA’lı hasta grubunda patolojinin mikrovasküler düzeyde olduğunu ve mikrovasküler direncin artmış bulunduğunu desteklemektedir. Yapılan bir başka çalışmada[54] KYA’lı hastalarda oral dipiridamol tedavisinin yavaş akımı belirgin derecede düzelttiği ve hastaların üçte ikisinde semptomların tamamen geçtiği, geri kalanlarda ise şikayetlerin azaldığı gözlemlenmiştir. Dipiridamol KYA’lı hastalarda fonksiyonel bir düzelme sağlasada mikrovasküler düzeydeki histopatolojik değişiklikleri düzeltmemektedir. Bu paralelde yapılan bir diğer çalışmada[55] dipiridamol verilen KYA’lı hastaların tekrarlanan koroner anjiografilerinde TIMI frame sayısında düzelme gözlenmiş, fakat kontrol gubuna göre anlamlı derecede gecikmenin devam ettiği gözlenmiştir.

Mibefradil: 1997’de FDA (Food and Drug Administration) tarafından stabil angina ve hipertansiyon için onay almış uzun etkili T-kanal blokeri olan bu ajan KYA tedavisi içinde kullanılmaktadır. Mibefradil kullanımı ile koroner akım hızında belirgin düzelme edilmiş ve bu ilaç ile uzun dönemde klinik düzelme sağlandığı gözlenmiştir[22].

Statinler: Çalışkan ve ark.[56] atorvastatin ile yaptıkları bir çalışmada kısa dönem lipid düşürücü tedavinin KYA’lı hastalarda koroner mikrovasküler fonksiyonun göstergesi olan koroner akım rezervinin (Trans-Torasik EKO yöntemi ile değerlendirilerek) atorvastatin ile düzeldiğini göstermişlerdir. Çakmak ve ark.[57] yaptıkları bir çalışmada simvastatinin KYA’lı hastalarda miyokardial perfüzyonu düzelttiğini göstermişlerdir.

Trimetazidinler: Topal ve ark.[58] koroner yavaş akımda uygulanan trimetazidin tedavisinin kalp hızı değişkenliği parametrelerini (SDNN, SDNN İndeksi, PNN50, RMSSD) düzelttiğini, endotel kaynaklı ET-1 düzeylerini azalttığını, NO (Nitrik Oksit) düzeylerini arttırdığını ve trimetazidin tedavisi ile hastaların anjinal semptomlarında gerileme olduğunu bildirmiştir.

Koroner yavaş akımın fizyopatolojisi ve klinik önemi konusunda tam bir konsensus sağlanabilmiş değildir. Kesin bir sınıfa sokulmaları güç olmakla birlikte yukarıda aktardığımız birçok çalışmanın ışığında aterosklerozun bir varyantı olduğunu söylemek KYA’ ı tanımlamak için yerinde bir cümle olacaktır.

References

1. Xia S, Deng SB, Wang Y, et al. Clinical analysis of the risk factors of slow coronary flow. Heart Vessels 2011; 26:480-486.
2. Tambe AA, Demany MA, Zimmerman HA, Mascarenhas E. Anjina pectoris and slow flow velocity of dye in coronary arteries- A new angiographic finding. Am Heart J 1972; 84: 66-71. 3. Oktay V, Arat Özkan A. Coronary slow flow. Arch Turk Soc Cardiol 2016; 44: 193-195.
4. Mosseri M, Yarom R, Gotsman MS, Hasin Y. Histologic evidence for small- vessel coronary artery disease in patients with anjina and patent large coronary arteries. Circulation 1986; 74: 964-972.
5. Singh S,Kothari SS, Bahl VK. Coronary Slow Phenomenon: An angiographic curiosity. İndian Heart Journal 2004; 56; 613-617.
6. Diver DJ, Bier JD, Ferreira PE, et al. Clinical and arteriographic characterization of patients with unstable angına without criticalcoronary arterial narrowing from the TIMI-IIIA Trial). Am J Cardiol 1994; 74: 531-537.
7. Yazıcı M, Demircan S, Aksakal E, ve ark. Yavaş koroner akımlı hastalarda plazma insülin, glukoz, lipid düzeyleri ve düzeltilmiş TIMI kare sayısı ile ilişkisi. Anadolu Kardiol Derg 2003; 3: 222-226.
8. Celik T, Yuksel UC, Bugan B, et al. Increased platelet activation in patients with slow coronary flow. J Thromb Thrombolysis. 2010; 29: 310-315.
9. Akpınar İ, Sayın MR, Gürsoy YC et al. Plateletcrit and red cell distribution width are independent predictors of the slow coronary flow phenomenon. J Cardiol 2014; 63: 112-118.
10. Gazi E, Temiz A, Barutçu A ve ark. Koroner Yavaş Akım Hastalarında Klinik Özelliklerin Değerlendirilmesi: İnflamasyon ve Aterosklerozun Belirteçleri. Kosuyolu Kalp Dergisi 2013; 16: 182-188.
11. Gibson CM, Ryan KA, Murphy SA, et al. Impaired coronary blood flow in nonculprit arteries in the setting of acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 974-982.
12. Wyatt HL, Forrester JS, da Luz PL, et al. Functional abnormalities in non-occluded regions of myocardium after experimental coronary occlusion. Am J Cardiol 1976; 37: 366-372.
13. Larkin SW, Clarke JG, Keogh BE, et al. Intracoronary endothelin induces myocardial ischemia by small vessel constriction in the dog. Am J Cardiol 1989; 64: 956-958.
14. Clarke J, Davies G, Kerwin R, et al. Coronary artery infusion of neuropeptide Y in patients with anjina pectoris. Lancet 1987; 1: 1057-1059.
15. Kemp HG, Vokoanas PS, Cohn PF, Gorlin R. The anginal syndrome associated withnormal coronary arteriograms. Report of a six year experience. Am J Med 1973; 54: 735-742.
16. Cannon RO 3rd, Watson RM, Rosing DR, Epstein SE. Angina caused by reduced vasodilator reserve of the small coronary arteries. JACC 1983; 1: 1359-1373.
17. Holdright DR, Lindsay DC, Clarke D, et al. Coronary flow reserve in patients with chest pain and normal coronary arteries. Br Heart J 1993; 70: 513-519.
18. Gupta MP, Zoneraich S, Zeitlin W, Zoneraich O, D’Angelo W. Scleroderma heart disease with slow flow velocity in coronary arteries. Chest 1975; 67: 116-119.
19. Tebbe U, Neuhaus KL, Kreuzer H. Slow flow in the coronary artery system and ST elevation in the ECG in the left atrium catheterization. Z Kardiol 1984; 73: 789-791.
20. Van Lierde J, Vrolix M, Sionis D, DeGeest H, Piessens J. Lack of evidence for small vessel disease in a patient with “slow dye progression” in the coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn 1991; 23: 117-120.
21. Mangieri E, Machiarelli G, Ciavolella M, et al. Slow Coronary Flow: Clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries. Cathet Cardiovasc Diagn Diagnosis 1996; 37: 375-381.
22. Beltrame JF, Turner SP, Leslie SL, et al. The angiographic benefits of mibefradil in the coronary slow flow phenomenon. JACC 2004; 44: 57-62.
23. Goel PK, Gupta SK, Agarwal A, Kapoor A. Slow coronary flow: A distinct angiographic subgroup in Syndrome X. Angiol 2001; 52: 507-514.
24. Nakatani S, Yamagishi M, Tavaai J, et al. Assesment of coronary artery distensibility by intravascular ultrasound application of simulataneous measurement of luminal area and pressure. Circulation 1995; 91: 2904-2910.
25. Tuzcu EM, Kapadia SR, Tutar E, et al. High prevalance of coronary atherosclerosis in asymptomatic teenager and young adults: evidence from intravascular ultrasound study. Circulation 2001; 103: 2705-2710.
26. Dağdelen S, Yaymacı B, İzgi A, ve ark. Koroner yavaş akım ve miyokardiyal iskemi ilişkisinin TIMI kare sayısı ve intrakoroner ultrason ölçümleri ile değerlendirilmesi. Türk Kardiyol Dern Ars 2000; 28: 747-751.
27. Pekdemir H, Cin VG, Camsari A, et al. Slow coronary flow may be a sign of diffuse atherosclerosis. Contribution of FFR and IVUS. Acta Cardiol 2004; 59: 127-133.
28. Cin VG, Pekdemir H, Camsari A, et al. Diffuse intimal thickening of coronary arteries in slow coronary flow. Japan Heart J 2003; 44: 907- 919.
29. Kern MJ, Deligonul U, P Tatineni S, et al. Intravenous adenosine continuous infusion and low dose bolus administration for determination of coronary vasodilator reserve in patients with and without coronary artery disease. JACC 1991; 18: 718-729.
30. Pijls NH, Gelder VB, Van Der Voort P, et al. Fractional flow reserve. A useful index to evaluate the influence of an epicardial stenosis on myocardial blood flow. Circulation 1995; 92: 3183-3193.
31. Sezgin AT, Sigirci A, Barutcu I, et al. Vascular endothelial function in patients with slow coronary flow. Coron Artery Dis 2003; 14: 155-161.
32. Camsari A, Pekdemir H, Cicek D, et al. Endothelin -1 and nitric oxide concentrations and their response to exercise in patients with slow coronary flow. Circulation 2003; 67: 1022-1028.
33. Pekdemir H, Cicek D, Camsari A, et al. The relationship between plasma endothelin- 1, nitric oxide leveles, and heart rate variability in patients with coronary slow flow. Ann Noninvasive Electrocardiol 2004, 9: 24-33.
34. Pekdemir H, Polat G, Cin VG, et al. Elevated plasma endothelin-1 levels in coronary sinus during rapid rate atrial pacing in patients with slow coronary flow. Int J Cardiol 2004; 97: 35-41.
35. Yaymaci B, Dagdelen S, Bozbuga N, et al. The response of the myocardial metabolism to atrial pacing in patients with coronary slow flow. Int J Cardiol 2001; 78: 151-156.
36. Beltrame JF, Limaye SB, Wuttke RD, Horowitz JD. Coronary hemodynamic and metabolic studies of coronary slow flow phenomenon. Am Heart J 2003; 146: 84-90.
37. Uğur M. Yavaş Koroner Akım Fenomeni İle Antiaterojenik Etkili Adipokin Olan Adiponektin Arasındaki İlişki. Doktora Tezi, İstanbul: TC Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kardiyoloji Kliniği, 2009.
38. Turkmen M, Barutcu I, Esen AM, et al. Comparison of exercise QRS amplitude changes in patients with slow coronary flow versus significant coronary stenosis. Jpn Heart J 2004; 45: 419-428.
39. Beltrame JF, Limaye SB, Horowitz JD. The coronary slow flow phenomenon--a new coronary microvascular disorder. Cardiology 2002; 97:197-202.
40. Barutcu İ, Sezgin AT, Güllü H, et al. Slow coronary flow phenomenon associated with exercise-induced myocardial ischemia. Turkish Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery 2005; 13: 295-297.
41. Cesar LA, Ramires JA, Serrana Junior CV, et al. Slow coronary runoff in patient with angina pectoris: clinical significance and thalium-201 scintigraphic study. Braz Med Biol Res 1996; 29: 605-613.
42. Demirkol MO, Yaymaci B, Mutlu B. Dypridamol myocardial perfusion single photon emission computed tomography in patient with slow coronary flow. Coron Artery Dis. 2002; 13: 223-229.
43. Amasyali B, Turhan H, Kose S, et al. Aborted sudden cardiac death in a 20-year-old man with slow coronary flow. Int J Cardiol 2006; 109: 427-429.
44. Chembers J, Bass C. Chest pain with normal coronary anatomy: A review of natural history and possible aetiological factors. Prog Cardiovasc Dis 1990; 33: 161-184.
45. Voelker W, Euchner U, Dittmann H, Karsch KR. Long-term clinical course of patients with anjina and angiographically normal coronary arteries. Clin Cardiol 1991; 14: 307-311.
46. Przybojewski JZ, Becker PH. Anjina pectoris and acute myocardial infarction due to “slow flow phenomenon” in non-atherosclerotic coronary arteries: a case report. Angiol 1986; 37: 751-761.
47. Atak R, Turhan H, Sezgin AT, et al. Effects of slow coronary artery flow on QT interval duration and dispersion. Ann Noninv Electrocardiol 2003; 8: 107-111. 48. Sarikaya S, Altunkas F, Sahin S, et al. Assesment of Autonomic Function in Slow Coronary Flow using Heart Rate Variability and Heart Rate Turbulence. Angiol 2013; 2: 2-5.
49. Saya S, Hennebry TA, Lozano P, Lazzara R, Schechter E. Coronary Slow Flow Phenomenon and Risk for Sudden Cardiac Death Due to Ventricular Arrhythmias. Clin Cardiol 2008; 31: 352-355.
50. Gibson CM, Cannon CP, Daley WL, et al. TIMI frame count: A quantitive method of assessing coronary artery flow. Circulation 1996; 93: 879-888.
51. Cömert N. Koroner Yavaş Akım ile Epikardiyal Yağ Dokusu Arasındaki İlişkinin Araştırılması. Uzmanlık Tezi, İstanbul: Dr. Siyami Ersek Göğüs Kalp Ve Damar Cerrahisi Merkezi, 2009.
52. İslamoğlu Y, Aksakal E. Kardiyak Sendrom X ve Koroner Yavaş Akım. Haseki Tıp Bülteni 2009; 47: 147-150.
53. Akçay A, Acar G, Kurutaş E, ve ark. Koroner yavaş akım olan hastalarda nebivolol tedavisinin oksidatif stres parametreleri üzerine olumlu etkileri. Türk Kardiol Dern Arş 2010; 38: 244-249.
54. Kurtoğlu N, Akçay A, Dindar I. Usefulness of oral dipyridamole therapy for angiographic slow coronary artery flow. Am J Cardiol 2001; 87: 777-779.
55. Beltrame JF, Turner SP, Horowitz JD. Persistance of coronary slow flow phenomenon. Am J Cardiol 2001; 88: 938.
56. Çalışkan M, Erdoğan D, Gullu H, et al. Effects of atorvastatin on coronary flow reserve in patients with slow coronary flow. Clin Cardiol 2007; 30: 475-479.
57. Çakmak M, Tanrıverdi H, Çakmak N, et al. Simvastatin may improve myocardial perfusion abnormality in slow coronary flow. Cardiol 2008;110: 39-44. 58. Topal E, Özdemir R, Barutcu İ, et al. The effects of trimetazidine on heart rate variability in patients with slow coronary artery flow. Journal of Electrocardiol 2006; 39: 211-218.