Aksiyel Spondilartritlerin Tanı ve Tedavisi

Benzer klinik bulgulara yol açan ve benzer şekilde tedavi edilen spondilartrit (SpA) grubu hastalıklar, klinik özelliklerine göre, aksiyel ve periferal olarak iki alt grupta değerlendirilir. Aksiyel SpA’da, sakroiliit direk grafide gösterilmiş ise radyografik aksiyel SpA; direk grafi normal iken manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de sakroiliit gösterildi ise non-radyografik aksiyel SpA (nr-axSpA) olarak kabul edilir. SpA ile birlikte psöriazis varsa tanı psöriatik artrit (radyografik veya non-radyografik); inflamatuar barsak hastalığı ile birlikte ise enteropatik artrit (radyografik veya non-radyografik); enfeksiyonlar sonrası oluştu ise reaktif artrit olarak kabul edilir. Eşlik eden hastalığı yok ve SpA radyografik ise ankilozan spondilit (AS) olarak adlandırılmaktadır.

AS ve aksiyel SpA’nın en temel tanısal aracı bel ağrısının inflamatuar karakterde olmasıdır. Direk grafi ve MRG ile sakroiliitin aranması ve HLA-B27 testi diğer tanısal işlemlerdir. AS ve aksiyel SpA’nın tedavisi tütün ürünlerine maruziyetin engellenmesi ve fizik egzersiz ile başlar. Medikal tedavide ise sırasıyla non-steroidal anti-inflamatuarlar, sülfasalazin ve biyolojik tedavi ajanları kullanılmaktadır.

Spondyloarthritis (SpA) group, which causes similar clinical findings and is treated similarly, is evaluated in two subgroups as axial and peripheral according to clinical characteristics. It is named as radiographic axial SpA if sacroiliitis is shown on X-ray, and if sacroiliitis detected on magnetic resonance imaging (MRI) but X-ray normal; it is considered to be a non-radiographic axial SpA. Diagnosis is psoriatic arthritis (radiographic or non-radiographic) if psoriasis associated with SpA; enteropathic arthritis (radiographic or non-radiographic) with inflammatory bowel disease; It is considered as reactive if occurred after an infection. If there is no comorbid disease and radiographically proven sacroiliitis, it is named as ankylosing spondylitis (AS).

The most basic diagnostic tool of axial SpA is the history of inflammatory back pain. The search for sacroiliitis by direct radiography or MRI and HLA-B27 are other diagnostic procedures. The treatment of AS and axial SpA begins with physical exercise and prevention of exposure to tobacco products. Non-steroidal anti-inflammatory drugs, sulfasalazine, and biological treatment agents are used in medical treatment, respectively.

Giriş

Spondilartrit (SpA) grubu hastalıklar (Tablo 1) bir kısım ortak özellikler sergileyen (Tablo 2) ve toplumun % 2-3’ünü etkilen kronik inflamatuar hastalıklardandır [1,2]. Spondilartrit grubu hastalıklar iki grupta ele alınmaktadır; aksiyel SpA ve periferal SpA.

Spondilit ile sakroiliit yakınma ve bulgularının ön planda olduğu aksiyel SpA ve periferal eklemlerin artritinin ön planda olduğu periferal SpA. SpA’da artritler sıklıkla alt ekstremitededir, oligoartiküler (hastalığı erken evrelerinde monoartiküler de olabilir) ve asimetrik karakterdedir. Periferal SpA’da sakroiliit ve spondilit bulguları da olabilir. Diğer taraftan pür aksiyel SpA kabul edilen hastada ilerleyen zamanlarda artrit de gelişebilir. Ankilozan spondilit (AS) ve non-radyografik aksiyel SpA (nr-axSpA)’da aksiyel SpA özellikleri ön plandadır. PsA ve enteropatik artritlerin hem aksiyel SpA hem de periferal SpA karakterinde başvuruları olasıdır. ReA ve uSpA’da perifreal SpA özellikleri daha olasıdır [1,2].

Tanı:
Klinik ve Fizik Bakı; Bel ağrısı ve gluteal bölge (yer değiştirici karakterde) ağrısı aksiyel SpA’ların en sık karşılaşılan başvuru yakınmalarıdır. Ancak, hastaların yaklaşık % 30’unda fibromiyalji gelişmektedir [3]. Bu nedenle fibromiyalji hastaları da aksiyel SpA için taranmalıdır. Diğer taraftan, aksiyel SpA’larda tanısal gecikme (ortalama 6-9 yıl) sıktır. Hastanın ilk başvurusunda tanısal gecikme nedeniyle hareket kısıtlılıkları olabilir. Aksiyel SpA ve AS dışında, vertebral hareket kısıtlılığı yapan hastalıklar diffuse idiopathic skeletal hyperostosis (DISH) ve okronozistir [4]. DISH’de bel hareketleri kısıtlıdır, sindesmofitler kaba ve çok belirgindir. Ancak, bel ağrısı, klinik ve radyografik olarak sakroiliit yoktur [4].

Aksiyel SpA’da bel ağrısı spondilit, gluteal bölge ağrısı sakroiliit ile ilişkilidir. Artrit ve entezopati kas-iskelet sistemini ilgilendiren diğer başvuru yakınmaları olabilir. Anterior üveit yakınması ile başvuran hastaların da SpA olasılığı açısından irdelenmesi gereklidir. Ek olarak, psöriazis ve inflamatuar barsak hastalıkları ile SpA ilişkisi dikkate alındığında, bu hastalarında olası yakınmalar ile başvurularında SpA olasılığı açısından taranması gerekmektedir [5,6].

Bel ağrısı ile başvuranların % 1’inden azında SpA tespit edilmektedir. Bu oran kronik bel ağrısı ile başvuranlarda %5’e kadar çıkmaktadır ve kronik bel ağrısı inflamatuar karakterdeyse SpA olasılığı % 14’e çıkmaktadır [5-7]. Bu nedenlerle, tanısal süreçte ilk yapılması gereken bel ağrısının inflamatuar karakterde olup olmadığının belirlenmesidir (Tablo 3). Bel ağrısı non-steroidal anti-inflamatuar ilaç (NSAİİ)’lara iyi yanıt verirler. Sabah tutukluğu eşlik eder, sabah doğru gece uykusunda ağrı ile uyanırlar. Hareketle sabah tutukluğu ve ağrı yakınması azalır. Ancak, inflamatuar karakterde bel ağrısı hastaların %70-80’inde gözlenir (8). Özgüllüğü ise yaklaşık %70’dir. Bu nedenle, bel ağrısı inflamatuar karakterde olmayanlarda da şüphe devam ediyorsa tanısal süreç devam ettirilmelidir [5-7].

Sakroiliit varlığında ağrı gluteal bölgede hissedilmektedir. İnflamatuar bel ağrısındaki gibi inflamatuar karakterdedir. Nadiren bacaklara doğru yayılır ve kesinlikle dizin distaline kadar yayılmaz. Fizik bakıda sakroiliitin varlığını göstermek için FABERE, FADIR ve sakroiliak eklem kompresyon testleri yapılmalıdır. Ek olarak, fizik bakı sırasında spinal mobilite değerlendirilmelidir. Lomber ve servikal anterior, posterior ve lateral fleksiyon hareketleri ile rotasyon hareketleri değerlendirilmelidir. Lomber anterior fleksiyon sırasında Schober testi de yapılmalıdır.

Fizik bakı sırasında SpA’ların kas-iskelet sistemi dışı tutulumları (üveit, apikal akciğer fibrozu ve aortit) ve SpA ilişkili hastalıkların (psöriazis ve inflamatuar barsak hastalıkları) bulguları da araştırılmalıdır.

Laboratuar; Rutin biyokimyasal testler ve tam kan sayımında SpA’ya özgü bulgu elde edilemeyecektir. Az sayıda hastada akut faz reaktanlarının düzeyi yüksek tespit edilebilmektedir. Aksiyel SpA’ların tanısal gecikmesinin sebeplerinden bir tanesi akut faz reaktanlarının düzeyinin nadiren artırıyor olmasıdır. Akut faz reaktanlarının düzeyi hastalığın klinik şiddeti ile ilişkili değildir.

Spondilartrit düşünülen bir hastada HLA-B27 varlığı aranmalıdır (Şekil 1). Batılı ülkelerle kıyaslandığında ülkemizde HLA-B27’nin daha az sayıda hastada pozitif olduğu gösterilmiştir [9]. Ancak, sağlıklı popülasyonun %5-12’sinde HLA-B27’nin pozitif olduğu unutulmamalıdır [5-7].

Görüntüleme; Direk grafilerde spondilit (lateral ve aterior lomber vertebra grafisinde) ve sakroiliit (özel poziyonda sakroiliak eklem grafisi [Ferguson grafisi]) varlığı aranmalıdır [7,10]. Direk grafide sakroiliitin (Tablo 4) (Şekil 2) tespit edilmesi için uzun hastalık süresi gerekmektedir. Grafi normal olsa da şüphe devam ediyorsa manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yapılmalıdır (Şekil 1). Sintigrafi ve bilgisayarlı tomografinin bu amaçla kullanılması uygun değildir [4,5].

Direk grafiyi sakroiliitin varlığını (Şekil 2) araştırmada kullandığımız gibi, lomber vertebra grafilerinde spondilitin progresyonu değerlendirilebilir (Şekil 3). Erken evrelerde vertebra köşelerinde tutulum görülebilir, ilerleyen evrelerde kare vertebra görünümü oluşur. Hastalığın geç evrelerinde ise vertebralar arasında sindesmofitler oluşur ve direk grafide tespit edilebilir (Şekil 3).

MRG’de post-kontrast kesitlerde ve STIR sekanslarda kemik iliği ödemi (osteit), sinovit, kapsulit ve entezit gibi akut-aktif bulgular tespit edilebilir. Skleroz, erezyon, yağlı değişiklikler ve ankiloz kronik bulgulardır (Şekil 4). Diğer taraftan, erken hastalık tanısında oldukça önemli olan MRG’nin % 15-20 yanlış pozitif bulgular sergilediği unutulmamalıdır. MRG’de erezyonun görülmüş olması SpA tanısı için oldukça değerlidir [4].

Aksiyel SpA tanısı konulmuş hastada direk grafide sakroiliit varsa tanı radyografik aksiyel SpA’dır. Direk grafide sakroiliit yok ancak, MRG’de sakroiliit varsa tanı nr-axSpA’dır. Radyografik aksiyel SpA’ların hepsi AS değildir; beraberinde hastanın psöriazisi varsa aksiyel PsA, inflamatuar barsak hastalığı varsa tanı aksiyel enteropatik artrittir [8].

Tedavi:
Etkin tedavi edilmediğinde hastaların yaşam kalitesini kısıtlamasının yanında, aksiyel SpA sakatlıklara da yol açabilmektedir. Tedavi hasta ve yakınlarının bilgilendirilmesi ve eğitimi ile başlar. Hastaların tütün ürünlerine maruziyeti engellenmelidir. Diğer taraftan, fizik egzersizin önemi hastalara anlatılmalıdır (Şekil 5) [11,12].

Yaşam tarzı değişikliklerine ek olarak, hastaların bir NSAİİ’yi tam dozda kullanması gereklidir. Hastalar 2-4 hafta sonra tekrar değerlendirilir, yeterli yanıt alınmadı veya bu ilacı tolere edemedi ise diğer NSAİİ önerilir. İkiden fazla farklı NSAİİ denemiş bir hastada yeterli yanıt alınamadı ve/veya yan etkiler nedeniyle kullanılamadı ise medikal tedavinin ikinci fazına geçilir (Şekil 5) [11,12].

İkinci fazda sülfasalazin, lokal kortikosteroid enjeksiyonu ve biyolojik-hastalığı modifiye eden temel etkili ilaç (bDMARD)’lar kullanılmaktadır. Önerilerde, hasta pür aksiyel bulgulardan yakınıyorsa doğrudan bDMARD’a geçilmesi tavsiye edilmiştir [11,12]. Sülfasalazinin aksiyel SpA’da etkili olmadığı, etkinliğini gösteren kanıt olmadığı gerekçeleri ile sadece periferal bulguları olan hastalarda kullanılması önerilmektedir. Ancak, rutin pratikte, aksiyel SpA hastalarında da sülfasalazini kullanılmaktadır. bDMARD’a geçen hasta sayısının azaltılması amacıyla, kolşisin, metotreksat ve leflunomid gibi diğer konvansiyonel DMARD’ların da kullanılabileceğini bildiren yayınlar bulunmaktadır [13]. Klinik pratikte, aksiyel SpA alt grubu PsA veya enteropatik artritse bu ilaçlar kullanılmakta ancak, nr-axSpA ve AS hastalarında NSAİİ sonrası sadece sülfasalazin kullanmaktadır. Sülfasalazine yanıt yok veya yan etkileri nedeniyle kullanamadı ise bDMARD’a geçilmektedir. Kortikosteroidin sistemik kullanımı aksiyel SpA’da etkili değildir. Ancak, periferal bulguları ön planda olan hastalarda; artrit, bursit, entezit ve tendinit bölgelerine lokal kortikosteroid enjeksiyonları yapılabilmektedir (Şekil 5) [12].

İkinci fazda sülfasalizin veya bDMARD kullanılmaktadır. NSAİİ’lerde olanlardan farklı olarak, bu ajanların etkinliğini 12 hafta sonra değerlendirmek gereklidir. 12 hafta sonra ASDAS’da 1.1’den az düzelme veya BASDAI’de 2’den az düzelme varsa yetersiz yanıt olarak kabul edilir. Tersine, ASDAS’da 1.1’den fazla düzelme veya BASDAI’de 2’den fazla düzelme varsa yeterli yanıt olarak kabul edilir (Şekil 5) [11].

Anti-TNF (etanersept, infliksimab, adalimumab, golimumab ve sertolizumab) ve anti-IL-17 (sekukinumab) ilaçlar aksiyel SpA tedavisinde kullanılan bDMARD’lardır. Hastanın durumu, komorbid hastalıkları, hastalığa bağlı eşlik eden komplikasyonları dikkate alınarak, bu ilaçlardan bir tanesi başlanır. 12 hafta sonunda yeterli yanıt alınamaz veya tolere edilemezse diğer bDMARD’a geçilir [11,12].

Biyolojik tedavi ajanı kullanımında dikkat edilmesi gereken hususlar:
Enfeksiyonlar: Akut enfeksiyonların varlığında bDMARD’lar kullanılmamalıdır. Tüberküloz ve viral hepatitler açısından hastaların taranmaları gereklidir. PPD ve/veya ineterferon gama salınım testi (IGRA; Quantiferon) tüberküloz açısından taramada kullanılmaktadır. PPD >5 mm veya Quantiferon testi pozitif olan hastalara öncelikle profilaktif anti-tüberküloz tedavi verilmelidir. İsoniazid (INH) 300 mg/gün 9 ay süre ile kullanılır. INH’nin alternatifi olarak rifampisin 2x300 mg (6 ay süre ile) kullanılabilir [11,12].

Hepatit B virüsü (HBV) pozitif olan hastalarda ise benzer şekilde tedavi öncesi profilaktik anti-viral tedavi başlanılmalıdır. Tüberküloz profilaksisinden farklı olarak, HBV profilaksisi bDMARD kesildikten 1 yıl sonrasına kadar devam edilmelidir. HBV ile enfekte olmayan hastaların bDMARD başlanılmadan aşılanması önerilmektedir. Ek olarak, mevsimsel influenza aşının yapılması önerilmektedir [14,15].

Kanserler: Kanser varlığında anti-TNF ilaçların kullanımı kontrendikedir. Solid organ kanserlerinin tedavisinden 5 yıl sonra anti-TNF ilaçlar uygulanabilir ancak, lenfomalı hastalarda hiç uygulanmamalıdır. Kanser veya pre-kanseröz durumların varlığında non-TNF bDMARD’lar tercih edilmelidir. Non-TNF bDMARD’lardan sadece sekukinumabın SpA’da kullanım onayı bulunmaktadır [12].

Demiyelinizan hastalıklar: Multipl skleroz dahil demiyelinizan hastalıkların varlığında anti-TNF ilaçların kullanılması kontrendikedir. Bu hastalıkları biliniyorsa anti-TNF kullanılmaz ancak, hastaların demiyelinizan hastalıklar açısından radyolojik olarak taranması uygun değildir [12].

Üveit ve inflamatuar bağırsak hastalıkları: Aksiyel SpA hastasında beraberinde üveit veya inflamatuar bağırsak hastalığı var ise bu hastalarda etanersept ve sekukinumab ilk tercih edilecek bDMARD değillerdir. Bu iki ilacın üveit ve inflamatuar barsak hastalığı tedavisinde etkin olmadığı bildirilmektedir [12].

Gebelik ve laktasyon: Anne ve bebeğine gebelik ve laktasyon döneminde uygulanacak bDMRAD’ların zarar vermeyeceği ifade edilebilir. Ancak, yapılmış çalışmalarla, yeterli kanıt düzeyi elde edilmesi nedeniyle bu evrede adalimumab ve sertolizumabın onayı olduğu bir gerçektir [12].

Hastalık aktivitesi ve şiddeti takibi:
Hiperlipidemide LDL kollesterol, diabetes mellitusta HbA1c ve hipertansiyonda kan basıncı hastalık aktivitesi takibinde ve seçilen tedavinin etkinliğini belirlemede oldukça yararlı olan ve kolay izleme araçlarıdır. Akut faz reaktanlarının düzeyi aksiyel SpA’da az sayıda hastada yükseldiği için hastalık aktivitesini izlemede kullanılamamaktadır. Aksiyel SpA hastalarında hastalık aktivitesini belirlemede Bath Ankylosing Spondylitis Disease (BASDAI), Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score - Inactive disease (ASDAS-ID), Assessment of Spondyloarthritis International Society – Partial remission (ASAS-PR) ve Modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score (mSASSS) kullanılmaktadır. Doldurması zaman alan ve duyarlılığı düşük olan bu izlem araçlarının en önemli dayanağı bel ağrısıdır [11].

Aksiyel SpA grubu hastalıklarda aksiyel inflamasyon (spondilit, sakroiliit, entezit, spondilodiskit) bel ağrısının bir nedeni iken, hastalığa bağlı oluşan non-inflamatuar patolojilerden vertebral kemiklerde yapısal değişiklikler (yeni kemik oluşumu, ankiloz, kifoz gibi) ve vertebral kemik kırıkları da bel ağrısına neden olabilmektedir. Ek olarak, eşlik eden fibromiyalji, disk hernisi, spinal stenoz ve dejeneratif hastalıklar diğer ağrı nedenleridir [16]. Bel ağrısına neden olabilen farklı nedenler dikkate alındığında BASDAI, ASDAS ve ASAS-sağlık indeksi gibi hastalık aktivitesini takip araçlarının doğru verileri ortaya koyması güçleşmektedir. MRG’nin maliyetini, sık karşılaşılan false pozitif ve negatif bulgulara yol açtığı dikkate alındığında hastalık aktivitesini takipte rahatça kullanılamamaktadır. Yukarıdaki bilgilere sahip olan hastanın doktorunun hastalığın aktif olup olmadığına karar vermesi ideale en yakınıdır [11].

Remisyon elde edildiğinde izlenecek yollar:
Medikal tedavinin ilk ve en önemli ayağını oluşturan NSAİİ ilaçları kullanan ve remisyona ulaşılan hastalarda artık ilacını lüzum oldukça kullanmasını önerilmektedir. Devamlı NSAİİ kullananlar ile lüzum halinde kullananlarda benzer etkinlik bildirilmektedir. Ancak, radyolojik progresyonu engellemede devamlı NSAİİ kullanımı lüzum halinde kullanıldığından daha etkili olduğu da gösterilmiştir [17].

Medikal tedavinin diğer ayağını oluşturan bDMARD ile remisyon elde edildiğinde, ilacı doğrudan bıraktırmak yerine, doz azaltmak veya uygulama arasını açmak daha uygun olabilir. Doz azaltma veya uygulama aralığını açmak yolu seçilenlerde daha az re-aktivasyon bildirilmektedir [18-20].

References

1. Taurog JD, Chhabra A, Colbert RA. Ankylosing Spondylitis and Axial Spondyloarthritis. N Engl J Med 2016; 374: 2563-2574.
2. Raychaudhuri SP, Deodhar A. The classification and diagnostic criteria of ankylosing spondylitis. J Autoimmun 2014; 48: 128-33.
3. Mease PJ. Fibromyalgia, a missed comorbidity in spondyloarthritis: prevalence and impact on assessment and treatment. Curr Opin Rheumatol 2017; 29: 304-310.
4. Slobodin G, Lidar M, Eshed I. Clinical and imaging mimickers of axial spondyloarthritis. Semin Arthritis Rheum 2017; 47: 361-368.
5. Golder V, Schachna L. Ankylosing spondylitis: an update. Aust Fam Physician 2013; 42: 780-784.
6. Sieper J, Braun J, Dougados M, Baeten D. Axial spondyloarthritis. Nat Rev Dis Primers 2015; 1: 15013.
7. Sieper J, Poddubnyy D. Axial spondyloarthritis. Lancet 2017; 390: 73-84.
8. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewé R, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): Validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009; 68: 777-783.
9. Akar S, Igci YZ, Sari I, et al. Do major histocompatibility complex tag single nucleotide polymorphisms accurately identify HLA-B27 in the Turkish population? Int J Rheum Dis 2017; 20: 2035-2039.
10. Goie The HS, Steven MM, van der Linden SM, Cats A. Evaluation of diagnostic criteria for ankylosing spondylitis: a comparison of the Rome, New York and modified New York criteria in patients with a positive clinical history screening test for ankylosing spondylitis. Br J Rheumatol 1985; 24: 242-249.
11. van der Heijde D, Ramiro S, Landewé R, et al. 2016 update of the ASAS-EULAR management recommendations for axial spondyloarthritis. Ann Rheum Dis 2017; 76: 978-991.
12. Wendling D, Lukas C, Prati C, et al. 2018 update of French Society for Rheumatology (SFR) recommendations about the everyday management of patients with spondyloarthritis. Joint Bone Spine 2018; 85: 275-284.
13. Can M, Aydın SZ, Niğdelioğlu A, Atagündüz P, Direskeneli H. Conventional DMARD therapy (methotrexate-sulphasalazine) may decrease the requirement of biologics in routine practice of ankylosing spondylitis patients: a real-life experience. Int J Rheum Dis 2012; 15: 526-530.
14. Karadağ Ö, Kaşifoğlu T, Özer B, et al. Viral hepatitis screening guideline before biological drug use in rheumatic patients. Eur J Rheumatol 2016; 3: 25-28.
15. Tanrıöver MD, Akar S, Türkçapar N, et al. Vaccination recommendations for adult patients with rheumatic diseases. Eur J Rheumatol 2016; 3: 29-35.
16. Kiltz U, Baraliakos X, Regel A, Bühring B, Braun J. Causes of pain in patients with axial spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2017; 35 Suppl 107: 102-107.
17. Kroon FP, van der Burg LR, Ramiro S, et al. Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs for Axial Spondyloarthritis: A Cochrane Review. J Rheumatol 2016; 43: 607-617.
18. Gratacós J, Pontes C, Juanola X, et al. Non-inferiority of dose reduction versus standard dosing of TNF-inhibitors in axial spondyloarthritis. Arthritis Res Ther 2019; 21: 11.
19. Lian F, Zhou J, Wang Y, et al. Efficiency of dose reduction strategy of etanercept in patients with axial spondyloarthritis. Clin Exp Rheumatol 2018; 36: 884-890.
20. Landewé R, Sieper J, Mease P, et al. Efficacy and safety of continuing versus withdrawing adalimumab therapy in maintaining remission in patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (ABILITY-3): A multicentre, randomised, double-blind study. Lancet 2018; 392: 134-144.