Rosuvastatinin Sol Ventrikül Miyosit Kalsiyum ve Potasyum İyon Kanalları Üzerine Akut Etkisi

Amaç: Statinler, kolesterol sentezinde merkezi rol oynayan 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz aktivitesi üzerindeki inhibitör etkileri nedeniyle plazma kolesterol seviyelerini düşürmek için yaygın olarak kullanılmaktadır. Statinlerin, antienflamatuar, antioksidatif, antitrombotik ve antiaritmik etkiler olmak üzere bazı pleiotrofik özellikleri de önerilmiştir. Bununla birlikte, üçüncü jenerasyon sentetik bir statin olan rosuvastatinin ventriküler miyositlerin elektriksel aktivitesi üzerindeki doğrudan etkileri hala bilinmemektedir.

Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada 3 aylık erkek wistar türü sıçan kalplerinden izole edilen ventriküler miyositler kullanıldı. Patch clamp amplifikatörünün akım kenetleme modu kullanılarak 1 Hz frekans uyaranlarıyla aksiyon potansiyelleri (AP) elde edildi. Potasyum ve kalsiyum akımları, tüm hücre konfigürasyonu kullanılarak kaydedildi.

Bulgular: Rosuvastatinin (1-10 μM) AP repolarizasyon süresini doza bağımlı bir şekilde uzattığı gözlendi (n=15-16, sırasıyla). Repolarize edici akımlar için rosuvastatinin, L tipi kalsiyum akımlarını (I_CaL) %14.57 ve %17.75 azalmayla sonuçlanırken (n=10), geçici-dışa doğru potasyum akımındaki (I_to) azalma sırasıyla %8.28 ve %27.59 idi (n=10). Kararlı durum K⁺ akımı (I_ss) önemli ölçüde değişmedi. Ayrıca, her iki akımın inaktivasyon zamanı sabitleri analiz edildi ve rosuvastatinin, Ito akımlarının yavaş bileşenini önemli ölçüde azalttı, buna karşın ICaL'nin inaktivasyon zaman sabitlerini etkilemedi.

Sonuç: Rosuvastatinin, AP'nin repolarizasyonu sırasında rol oynayan fakat süre üzerinde zıt etkileri olan I_to ve I_CaL akımlarının genliği azaltmasına rağmen, süre anlamlı olarak uzamıştır. Bu durumda I_to'daki azalmanın, I_CaL’deki azalmanın AP süresi üzerindeki karşıt etkisini baskıladığı ve repolarizasyon süresini uzattığı söylenebilir.

Objective: Statins are widely used to lower plasma cholesterol levels due to their inhibitory effect on 3-hydoxy-3 methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase activity which is central in cholesterol synthesis. Some pleiotropic properties of statins such as antiinflammatory, antioxidative, and antithrombotic as well as cardiovascular protective effects have been suggested. However, the direct actions of rosuvastatin which is a third generation synthetic statin on electrical activity of ventricular myocytes are still unknown.

Materials and Methods: Ventricular myocytes isolated from rat hearts were used in this study. Action potentials (AP) were obtained with 1 Hz frequency stimuli using the current clamping mode of patch-clamp amplifier. Potassium and calcium currents were recorded using whole-cell configuration.

Results: Rosuvastatin (1-10 μM) prolonged AP repolarization duration in a dose-dependent manner (n=15-16, respectively). For repolarizing currents rosuvastatin resulted in 14.57% and 17.75% (n=10) decrease in L-type calcium current (I_CaL) while the extent of decrease in transient-outward potassium current (I_to) was 8.28% and 27.59% (n=10) respectively. Steady-state K⁺ current (I_ss) did not change significantly. Moreover, inactivation time constants of both currents were analyzed and rosuvastatin decreased the slow component of Ito currents significantly, whereas it didn’t influence the inactivation time constants of ICaL.

Conclusion: Although rosuvastatin reduced the amplitude of both I_to and I_CaL currents that play contradictory roles during repolarization of AP, the duration was significantly prolonged. It is likely that the suppression of I_to surmount the opposite effect of I_CaL reduction and prolongs the repolarization of AP.

Giriş

Statinler 3-hidroksi-3-metilglutaril koenzim A (HMG-CoA)’nın mevalonata dönüşmesini katalize eden bir enzim olan HMG-CoA redüktazın aktivitesini inhibe ederek plazma kolesterol seviyesini düşürmede ve koroner arter hastalıklarının tedavisinde sıkça kullanılan farmakolojik ajanlardır [1]. HMG-CoA redüktaz inhibisyonu kanda LDL-kolesterol ve total kolesterol seviyesini azaltmasının yanı sıra birçok pleiotrofik etkiye sahiptir [2-4].

Bu kapsamda vasküler duvardaki trombojenik cevapları inhibe eder, oksidatif stress ve inflamasyonu azaltır, aterosklerotik plak stabilitesini artırır ve endotelyal fonksiyon düzenlenmesini indükler. Bu pleiotrofik etkilerini çoğunlukla GTPazların prenilasyonunun inhibisyonu vasıtasıyla gerçekleştirmektedir. GTPazlar birçok hücresel süreçte görev almaktadırlar. Statinlerin kolestrolden bağımsız etkileri, farnesilpirofosfat ve geranilpirofosfat gibi isoprenoid ara ürünlerin sentezini engelleme yeteneği ile sağlanır. Küçük GTP’ye bağlanan Rho, Ras ve Rac proteinlerin inhibisyonu statinlerin biyolojik etkilerine aracılık etmede önemli bir role sahiptir [5].

Statinlerin ventriküler aritmi ve atriyal fibrilasyon riskini azaltabildiği ve normal kolesterolemik koşullar altında bile kardiyovasküler hastalıklara sahip kişilerde morbidite ve mortalite oranlarını düşürdüğü ileri sürülmüştür [6,7]. Bu bulgular statinlerin, iskemi ve hipertrofi gibi kalp hasarı oluşturulan modellerde sarkoplazmik retikulum Ca²⁺-ATPase (SERCA) ve ryanodin reseptörleri (RyR) gibi kalsiyum düzenleyici proteinler ve kasılma fonksiyonlarını etkilediğini ve apoptotik hücre ölümünü azalttığını gösteren deneysel bulgularla da desteklenmiştir [8].

Daha önce bazı statinlerin atrial miyositlerin K⁺ ve L-tipi Ca²⁺ kanal akımlarını (I_CaL), aksiyon potansiyelini (AP) ve AP süresini (APD) akut uygulamada değiştirdikleri gösterilmiştir [9]. Başka bir çalışmada [10] statinlerin, transmembran iyon kanallarının özelliklerinin değişimi sonucu ventriküler iletim ve uyarılabilirliğini etkilediği bulunmuştur. Bununla birlikte, statinlerin ventriküler aritmi gelişimine katkıda bulunduğu bilinen intrasellüler aşırı Ca²⁺ yüklenmesi ve sarkoplazmik retikulum hasarına yol açan iskemi-indüklü oksidatif stresi azalttığı kanıtlanmıştır [11]. Hiperkolesterolemi geçmişi olan tavşanlarda yapılan bir çalışmada pravastatin tedavisinin endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) aracılı kardiyak ATP duyarlı K⁺ kanalları üzerine etki ederek hipertrofiyi engellediği gösterilmiştir [12]. Başka bir çalışmada ise tavuk kardiyak hücrelerinde tedavide kullanılan dozdan daha yüksek konsantrasyonda lovastatin uygulamasının ICaL’i inhibe ettiği gösterilmiştir [13]. Fare ventrikül hücrelerinde yapılan başka bir çalışmada AP plato fazında görevli ICaL, Kv1.5 ve Kv4.3 akımlarını atorvastatin ve simvastatinin nasıl etkilediği incelenmiş, simvastatinin ICaL akımlarını bloke ettiği ve nanomolar konsantrasyonlarda atorvastatin APD’yi uzatırken, simvastatinin kısalttığını bulmuşlardır [9].

Hidrofilik yapıda üçüncü jenerasyon sentetik bir statin olan rosuvastatin (RSV), hiperkolesterolemi tedavisinde kullanılmasına karşın normokolesterolemik durumda da anti-inflamatuar özellikleri gösterilmiştir. Yapılan çalışmalarda lökosit adhezyonunu azalttığı, trombosit agregasyonunu engellediği, santral kan akımının düzenlemesinde rol oynadığı iddia edilen RSV’nin antioksidatif ve kardiyovasküler koruyucu sonuçları da içeren bir takım pleiotrofik etkiler gösterdiği tespit edilmiştir [14]. Bunun yanı sıra, RSV’nin ve atrovastatinin, anti-aritmik özelliklere de sahip olduğu gösterilmiştir [15].

Özetle, statinlerin genel olarak kardiyak iyon kanalları üzerine etkisini gösteren çalışmaların sınırlı olmasının yanında, özellikle RSV’nin kalp kası üzerine elektrofizyolojik etkisini gösteren bir çalışmaya rastlanmamıştır. Hormonlar, ilaçlar veya metabolizmada meydana gelen bir değişim bu akımları etkileyeceği [16] göz önüne alınarak RSV’nin de kalp kasının elektrofizyolojik özelliklerini etkileyerek iyon akımları üzerine doğrudan etki etmesi beklenmektedir. Bu çalışmada amacımız, RSV’nin iyonik akımlar ve AP üzerine etkilerini ortaya koymaktır.

Gereç ve Yöntem

Deney Hayvanları: Çalışmada Akdeniz Üniversitesi Hayvan Deneyleri Yerel Etik Kurulu’nun onayı (protokol no: 2017/05/003) alınmış olup, 250 ile 300 g ağırlığında üç aylık wistar türü erkek sıçan kullanıldı. Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Deney Hayvanları Bakım ve Üretim Ünitesinden tedarik edilen sıçanlar her kafeste en fazla 4 hayvan bulunacak şekilde yem ve su kısıtlaması olmaksızın 12 saat gündüz 12 saat gece döngüsünde tutuldu. Bu çalışma akut bir çalışma olduğundan gruplandırma hücre seviyesinde, uygulama öncesi ve sonrası olarak tasarlandı. RSV verilmeden önceki hücreler kontrol grubu, bunun ardından farklı iki dozda (1 μM ve 10 μM) RSV uygulandı.

Hücre İzolasyonu: Sıçanların kalpleri anestezi altında (sodyum pentobarbital 50 mg/kg) hızlı bir şekilde çıkarıldıktan sonra Langendorff sistemine bağlandı. Perfüzyon sistemine asılan kalpler önce kalsiyumsuz perfüzyon solüsyonu (mM: 137 NaCl; 5.4 KCl; 1.2 MgSO₄; 1.2 KH₂PO₄; 5.8 HEPES; 20 glikoz olan ve pH 7.2 dengesinin sağlanması için %95 O2-%5 CO₂ ile gazlanan) ile 5 dakika yıkandı. Daha sonra, kalbin üzerinden 20-25 dakika süresince aynı solüsyon içinde hazırlanan 0.7 mg/mL kollajenaz (Collagenase A Roche) ve 0.05 mg/mL proteaz (Sigma tipi XIV) karışımı geçirilip uygun kıvama ulaşıldığında, sol ventrikül küçük bir kabın içine alındı ve makasla ince bir şekilde dilimlendi. Hücreler 100 μm’lik ince bir filtreden geçirilerek bir tüpün içerisine alındıktan sonra birkaç yıkama işleminden geçirildi. Ortamdaki hücrelerin Ca²⁺ adaptasyonu yaklaşık 5 dakikalık zaman aralıkları ile kademeli artışlarla sağlandı ve yaklaşık bir saat dinlendirildikten sonra elektrofizyolojik deneylerin uygulamasına geçildi.

Elektrofizyolojik Kayıtlar: Akımlar ve AP’ler patch-clamp amplifikatörünün tüm hücre konfigürasyonuyla kaydedildi. AP, amfi akım kenetleme modunda iken miyositlerin 1Hz frekansındaki 1-3 ms’lik akım pulsları ile uyarılmasıyla elde edildi. Elde edilen AP’lerin repolarizasyon fazlarının %25,50,75,90’a (APD25,50,75,90) ulaşma süreleri değerlendirildi. ICaL kaydı için, membran potansiyeli –70 mV düzeyinde kenetlenen hücrelere –45 mV’luk ön-puls uygulanarak Na+ akımları inaktif duruma getirildikten sonra, 0 mV seviyesinde 300 ms depolarizasyon pulsu uygulandı. Her uygulama öncesinde kararlı yanıt alınıncaya kadar kayıtlar tekrarlandı ve kararlı yanıtı takiben RSV uygulamasına geçildi. Böylece ilaçtan bağımsız olarak akımda zamana bağlı olarak ortaya çıkabilecek değişiklikler (run-down gibi) bertaraf edildi. ICaL genliği, maksimum akım ve pulsun sonundaki akım arasındaki fark alınarak hesaplandı. Akım yoğunluğu, hücrenin akım değeri ölçüm yapılan hücrenin kapasitansına bölünerek hesaplandı. Geçici dışarı-doğru K⁺ akım (I_to) ölçülümü için dinlenim zar potansiyeli –70 mV düzeyinde kenetlenen hücrelere +60 mV değerinde 3 s’lik depolarizasyon pulsu uygulanarak kaydedildi. Ito'nun genliği, akımların tepe değerlerinden 3 s’lik pulsun son bölümündeki akım değerleri çıkarılarak hesaplandı. Daha sonra akımların değeri hücre kapasitansına bölünerek akım yoğunluğu hesaplandı.

Solüsyonlar ve Kimyasallar: Patch-clamp deneylerinde hücreler normal tyrode çözeltisi (mM): 137 NaCl, 5.4 KCl, 0.5 MgCl₂, 1.5 CaCl₂, 11.8 HEPES ve 10 glikoz, pH:7.40 ile perfüze edildi. Tüm hücre patch-clamp için pipet solüsyonu içeriği (mM): 120 Kaspartate, 20 KCl, 10 NaCl, 10 K-HEPES, 5 MgATP (pH: 7.2). Bununla birlikte I_CaL ölçümleri için, K⁺ pipet ve dış solüsyonda Cs⁺ ile değerlendirildi ve 10 mM EGTA eklendi. K⁺ akımı kaydı sırasında Ca²⁺ akımları 250 μM kadmiyum klorür ile bloke edildi. RSV (AstraZeneca) DMSO içerisinde çözüldü, burada deneysel çözeltilerdeki DMSO'nun son dilüsyonunun %0.01’den küçük olmasına özen gösterildi.

İstatistiksel Yöntem: Veriler Clampfit 10.2 yazılımı kullanılarak analiz edilmiş ve sonuçlar ortalama±SEM olarak sunuldu. Tüm istatistiksel karşılaştırmalar Graphpad-Prism programında analiz edildi. Grupların karşılaştırılması için eşleştirilmiş örneklem (paired) t-testi uygulandı ve P değerlerinin 0.05’ten küçük olması anlamlı kabul edildi.

Bulgular

İlk aşamada AP’nin karakteristik özelliklerine RSV’nin bir etkisi olup olmadığını test etmek için deneyler yapıldı. Tek hücre AP’sinin özellikle repolarizasyon fazında RSV’ye bağlı ve uygulanan dozla orantılı belirgin bir değişim gözlendi (Şekil 1). İki farklı dozda RSV uygulandığında (1-10 μM), APD dozla orantılı olarak artan biçimde uzadığı gözlendi. Miyositlere 1 μM RSV uygulaması ile sadece APD75 ve APD₉₀ değerlerinde uzama olurken, 10 μM RSV uygulandığında ise APD₂₅, APD₅₀, APD₇₅, APD₉₀ ile temsil edilen AP repolarizasyon sürecinin tümü uzadı. Buna karşılık AP’nin genlik ve dinlenim zar potansiyeli RSV uygulaması ile değişmedi.

İkinci aşamada AP’nin repolarizasyon fazında gözlenen bu uzamanın hangi iyonik akımlardaki değişikliklerden kaynaklandığını belirlemek için deneyler tasarlandı. Sıçan AP’sinde repolarizasyon süreci temel olarak K⁺ akımları ve ICaL akımlarıyla ilişkili olduğundan, RSV’nin bu akımlar üzerine etkisi araştırıldı.

Bir tip K⁺ akımı olan Ito akımında anlamlı bir azalma olduğu ve azalma miktarının uygulanan RSV’nin dozuna bağlı olarak sırasıyla %8.28 ve %27.59 olduğu belirlendi (n=10). Pulsun sonundan ölçülen kararlı durum K⁺-akımları (I_ss) ise RSV uygulamasıyla anlamlı bir değişim göstermedi. Şekil 2’de I_to akımında RSV’nin uygulanan dozuna bağlı değişim gösterildi.

Ayrıca, Şekil 3’te gösterildiği gibi K⁺ akımlarının altında yatan geçici dışa doğru K akımlarının hızlı ve yavaş bileşenleri (I_to,fast, I_to,slow) ve I_ss tanımlamak için +60mV’da akımın azalma fazı eksponansiyel bir fonksiyona fit edildi [17,18]. Bu işlemin sonucunda I_fast, I_slow ve I_ss akım bileşenlerinin genlikleri olan Afast, Aslow ve Ass hesaplandı. Daha sonra, azalma fazının hızlı ve yavaş zaman sabitleri belirlendi. 10 μM RSV uygulaması, I_to,fast ve I_to,slow bileşenlerinin genliklerinde sırasıyla %38.31 ve %21.82 oranında bir azalmaya neden olurken, I_ss genliğinde %19.78 oranında bir artışa neden oldu (n=10). I_to,fast’de belirgin bir azalma meydana gelmesine rağmen I_ss bileşenindeki artış anlamlı seviyeye ulaşmadı. Zaman sabiti açısından bakıldığında, kontrol ve 10 μM RSV uygulaması yavaş zaman sabitini anlamlı olarak azaltırken, hızlı zaman sabitindeki azalmanın ise anlamlı seviyede olmadığı belirlendi (kontrol ve RSV uygulaması, yavaş zaman sabitini 678.74±63.98 ms’den 563.62±46.47 ms’ye hızlı zaman sabitini 19.67±2.74 ms’den 18.66±2.15 ms’ye, n=10 ve P<0.05).

Son olarak, RSV’nin kardiyak AP repolarizasyon fazında etkili diğer bir akım olan I_CaL üzerine etkisini incelendi. Şekil 4’te görüldüğü gibi bu akımın RSV uygulamasını takiben doza bağlı olarak %14.57 ve %17.75 oranında azaldığı tespit edildi (n=15). Buna karşılık RSV I_CaL'nin inaktivasyon zaman sabitlerini etkilemedi.

Tartışma

Bu çalışmada üçüncü jenerasyon sentetik statin olan RSV’nin farklı dozlarda (1 ve 10 μM) uygulanması sonucunda kalp kasının elektrofizyolojik özelliklerinde meydana getireceği değişimleri ortaya çıkarmak amaçlanmıştır. Bu amaç doğrultusunda kalp kası hücresinde AP ve iyonik akımlar kaydedilmiştir. Elde ettiğimiz sonuçlar, mikromolar konsantrasyonda uygulanan RSV'nin sıçan ventriküler miyositlerinde ICaL ve Ito iyon akımlarını baskıladığını göstermektedir. Dahası, RSV’nin inhibitör etkisinin konsantrasyona bağlı olarak arttığı gözlenmiştir. I_CaL’in baskılanması sonucunda APD’nin kısalması beklenmesine rağmen [19,20], akut RSV uygulanmasının I_CaL yanında Ito akımının da genliğini azaltması nedeniyle APD’nin istatistiksel olarak anlamlı derecede uzamasına neden olmuştur. Plante ve ark. [21]’nın HEK293 hücrelerinde yaptıkları çalışmada RSV’nin AP’nin repolarizasyonunda görev alan başka bir K⁺ kanalı olan hızlı aktiviteli gecikmiş-doğrultucu K⁺ kanal akımlarını (IKr) engellediği ve APD’yi uzattığı rapor edilmiştir. Feng ve ark. [22], insan indüklü pluripotent kök hücrelerinde (hiPSC) yaptıkları çalışmada RSV’nin human ether-ago- go-related gene (hERG) kanal ekspresyonlarını azalttığını ve hERG akımlarını engelleyerek kardiyak repolarizasyonu geciktirdiğini tespit etmiş, bu değişimlerin APD ve düzeltilmiş QT aralığında anlamlı bir uzamaya neden olduğunu bildirmişlerdir. Bu çalışmada ise repolarizasyonda görev alan dışa doğru K+ akımlarını detaylı olarak incelediğimizde Ito,fast ve I_to,slow bileşenlerinde anlamlı bir azalma gözlenirken inaktive olmayan kuyruk akımlarında istatiksel olarak anlamlı bir değişim gözlenmemiştir. Aynı zamanda yavaş zaman sabitinde meydana gelen azalma dışarı çıkan net pozitif yük miktarını da azaltarak APD uzamasına neden olabilecek başka bir göstergedir. Bu durumda I_to,fast ve I_to,slow bileşenlerinin baskılanmasının yarattığı etkinin daha üstün olduğu ve dolayısıyla AP repolarizasyon süresi üzerinde I_CaL'nin azalmasının yarattığı karşıt yöndeki etkiyi bertaraf ettiği söylenebilir.

Bu durumun oluşması iki nedenle mümkündür; i) sıçan kardiyak AP repolarizasyon fazında Ito, ICaL’den daha baskındır, ii) akımların süreleri kıyaslandığında Ito’nun çok daha uzun bir süre devam ettiği ve % genlik değişimi çok büyük olmasa bile taşınan yük miktarının I_CaL’ye göre çok daha fazla olacağı bilinmektedir. Sonuç olarak I_to akımında gözlenen değişimlerin, I_CaL akımındaki azalmaya bağlı fakat karşıt etkiye yol açması beklenen değişimlerden daha baskın olmasından dolayı, RSV uygulamasının ventrikül miyositlerinde APD’yi net olarak uzattığını söylemek mümkündür.

Daha önce deneysel diyabet modelinde yapılan bir çalışmada [18] 5 haftalık kronik RSV tedavisinin, diyabetle bozulduğu görülen kardiyak AP’nin repolarizasyon süresini, iyon akımlarını ve hücre içi Ca²⁺ regülasyonunu önemli ölçüde düzelttiği tespit edilmiştir. Aynı çalışmada [18], moleküler bulguların da desteğiyle HMG-CoA redüktazın RSV ile uzun süreli inhibisyonunun diyabetik kalp yetmezliğini düzeltici etkisi olduğu ve bu etkinin, RhoA ve ilişkili kinazlar aracılığıyla gerçekleştiği gösterilmiştir. Başka bir çalışmada ise Xufang Sun ve ark. [23] 6 haftalık C57BL6 farelerinde koroner arter ligasyonu ile oluşturulan miyokard hasarı sonrası RSV’nin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisini incelemişlerdir. RSV’nin enflamatuar sitokin ekspresyonuna (IL-6, IL-9) aracılık ederek kardiyomiyosit hasarını hafiflettiği sonucuna varmışlardır. Ancak, literatürdeki mevcut bulgular RSV uygulamasının kalp miyositleri üzerine direkt etkileri hakkında kesin bir kanaate ulaşmak için yeterli değildir. Diğer statinlerin kardiyak dokulardaki akut etkileri çoğunlukla incelenmiş olmakla birlikte, klinik olarak yaygın bir şekilde kullanılan RSV'nin etkilerinin hücre düzeyinde detaylı olarak araştırıldığı herhangi çalışma bulunmamaktadır. RSV’nin kalp miyositleri üzerindeki akut etkilerini gösteren çalışmanın bulguları bu maddenin hücresel düzeydeki olası etki mekanizmaları hakkında bilgi sağlamakta ve böylece literatürdeki önemli bir eksikliği kapatmaktadır.

Farmakolojik hedefleri ortak olmasına rağmen, statinler, farklı etkinlik, güvenlik ve pleiotrofik etkilerine bağlı olarak birbirlerinden önemli farklılıklar göstermektedir. Dolayısıyla, RSV’nin kardiyak fonksiyonlar üzerine etkisinin detaylı olarak araştırılması ve diğer statinler ile arasındaki farklılıkların daha iyi açıklanabilmesi için, in vivo parametrelerin de incelendiği karşılaştırmalı çalışmalara ihtiyaç vardır.

References

1. Nolan JA, Skuse P, Govindarajan K, et al. The influence of rosuvastatin on the gastrointestinal microbiota and host gene expression profiles. Am J Physiol - Gastrointest Liver Physiol 2017; 312: G488-497.
2. Mital S, Liao JK. Statins and the myocardium. Semin Vasc Med 2004; 4: 377-384.
3. Keating GM, Robinson DM. Rosuvastatin: A review of its effect on atherosclerosis. Am J Cardiovasc Drugs 2008; 8: 127-146.
4. Zhou R, Ma P, Xiong A, et al. Protective effects of low-dose rosuvastatin on isoproterenol-induced chronic heart failure in rats by regulation of DDAH-ADMA-NO pathway. Cardiovasc Ther 2017; 35: e12241.
5. Takemoto M, Liao JK. Pleiotropic effects of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors. Arterioscler. Thromb Vasc Biol 2001; 21: 1712-1719.
6. Zheng X, Hu SJ. Effects of simvastatin on cardiac performance and expression of sarcoplasmic reticular calcium regulatory proteins in rat heart. Acta Pharmacol Sin 2005; 26: 696-704.
7. Lev ne GN, Keaney JF, V ta JA. Cholesterol reduct on n card ovascular d sease Cl n cal Benef ts and Poss ble Mechanisms. N Engl J Med 1995; 332: 512-521.
8. Kang L, Fang Q, Hu SJ. Regulation of phospholamban and sarcoplasmic reticulum Ca 2+-ATPase by atorvastatin: Implication for cardiac hypertrophy. Arch Pharm Res 2007; 30: 596-602.
9. Vaquero M, Caballero R, Gómez R, et al. Effects of atorvastatin and simvastatin on atrial plateau currents. J Mol Cell Cardiol 2007; 42: 931-945.
10. Schulz R. Pleiotropic effects of statins: Acutely good, but chronically bad? J Am Coll Cardiol 2005; 45: 1292-1294.
11. Tavackoli S, Ashitkov T, Hu Z-Y, et al. Simvastatin-induced myocardial protection against ischemia–reperfusion injury is mediated by activation of ATP-sensitive K+ channels. Coron Artery Dis 2004; 15: 53-58.
12. Lee TM, Lin MS, Chou TF, Tsai CH, Chang NC. Effect of pravastatin on left ventricular mass by activation of myocardial KATP channels in hypercholesterolemic rabbits. Atherosclerosis 2004; 176: 273-278.
13. Renaud JF, Schmid A, Romey G, Nano JL, Lazdunski M. Mevinolin, an inhibitor of cholesterol biosynthesis, drastically depresses Ca2+ channel activity and uncouples excitation from contraction in cardiac cells in culture. Proc Natl Acad Sci USA 1986; 83: 8007-8011.
14. Mahalwar R, Khanna D. Pleiotropic antioxidant potential of rosuvastatin in preventing cardiovascular disorders. Eur J Pharmacol 2013; 711: 57-62.
15. Ikeda Y, Young LH, Lefer AM. Rosuvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor, protects ischemic reperfused myocardium in normocholesterolemic rats. J Cardiovasc Pharmacol 2003; 41: 649-656.
16. Carmeliet E. K+channels and control of ventricular repolarization in the heart. Fundam Clin Pharmacol 1993; 7: 19-28.
17. Xu H, Guo W, Nerbonne JM. Four kinetically distinct depolarization-activated K+ currents in adult mouse ventricular myocytes. J Gen Physiol 1999; 113: 661-677.
18. Ozturk N, Yaras N, Ozmen A, Ozdemir S. Long-term administration of rosuvastatin prevents contractile and electrical remodelling of diabetic rat heart. J Bioenerg Biomembr 2013; 45: 343-352.
19. Nerbonne JM, Kass RS. Molecular physiology of cardiac repolarization [Internet]. Physiol Rev 2005; 85: 1205-1253.
20. Tamargo J, Caballero R, Gómez R, Valenzuela C, Delpón E. Pharmacology of cardiac potassium channels [Internet]. Cardiovasc Res 2004; 62: 9-33.
21. Plante I, Vigneault P, Drolet B, Turgeon J. Rosuvastatin blocks hERG current and prolongs cardiac repolarization. J Pharm Sci 2012; 101: 868-878.
22. Feng PF, Zhang B, Zhao L, et al. Intracellular Mechanism of Rosuvastatin-Induced Decrease in Mature hERG Protein Expression on Membrane. Mol Pharm 2019; 16: 1477-1488.
23. Sun X, Xu D, Li L, Shan B. Effects of rosuvastatin on post-infarction cardiac function and its correlation with serum cytokine level. Int J Clin Exp Med 2017; 10: 10690-10696.