Down sendromu toplumda en sık görülen kromozomal anomalidir. Mortalite ve morbiditelerin önlenmesi, bu çocukların yaşam kalitesini artıracaktır. Yirmi birinci kromozom üzerindeki genlerin aşırı ekspresyonlarının sendromun oluşmasında katkılı olup olmadığı, fenotipik olarak görülmeyen ve iyi tolere edilebilen aşırı gen ekspresyonlarının var olup olmadığı, 21. Kromozom üzerindeki kaç tane genin sendromla ilişkili olduğu ve hangilerinin ekspresyonunda artış olduğu konusunda halen tartışmalar bulunmaktadır. Literatürdeki yeni bilgiler DS’lu bireyler arasındaki fenotipik değişkenliğin gen ekspresyonu düzeyindeki farklılıklardan kaynaklanabileceğini düşündürmektedir
14,15. DS’lu bireylerde obezite ve aşırı kiloluğun toplum geneline kıyasla daha sık olduğu ve lipid metabolizmasında anormalliklerin görülebildiği bilinmektedir
4,5,16. DS’li bireylerde obezite sıklığının araştırıldığı bir çalışma da %55.2’si normal kilolu, %23’ü fazla kilolu, %20.6’ü obez ve %1.2’ı zayıf olarak saptanmış; DS’li kız çocuklarında obezitenin daha sık gözlendiği bildirilmiştir
6. Obezitenin DS’lu çocuklarda sık görüldüğü yayınlarda belirtilmekle birlikte, obezite prevalansının araştırıldığı geniş çalışmalar mevcut değildir. DS’li çocuklarda obezitenin muhtemel sebepleri hipotoni, fazla besin alımı, hipotiroidizm, diş problemleri nedeniyle daha sıvı ve şekerli besinlere eğilimin artması, immobil yaşam tarzı, artmış leptin seviyeleri ve yağ oksidasyonundaki azalma ile ilişkilendirilmiş, net metabolizma açıklanamamıştır
3. O'Shea ve ark.
16 DS'lu çocuklarda obezite prevalansını 4-16 yaş arası çocukların VKİ'lerine bakarak DS'lu erkeklerin %51,6'sının ve kızların %40'ının yüksek VKİ'ye sahip olduğunu bulmuşlardır. El ve ark.
17 DS'lu çocuklarda yaptığı bir çalışmada hastaların %27'si yüksek kilolu, %27'si ise normal kiloluydu ve %19'u düşük ağırlığa sahipti. Bu çalışmaya göre DS'lu çocuklarda obezite riski 2 yaşından sonra artmaktadır. Artan leptin, azalan enerji tüketimi, eşlik eden hastalıklar, uygunsuz beslenme ve düşük fiziksel aktivite seviyeleri obeziteye neden olan faktörlerdir. Bertapelli ve ark.
4 fiziksel aktivitenin enerji dengesi üzerinde etkisi olduğunu ve DS'lu çocuklarda düşük fiziksel aktivite düzeyinin aşırı kilolu veya obez olma olasılığını artırdığını göstermiştir. Bu çalışmada hastaların %14'ünün VKİ'si 97 persantil değerinin üzerinde olduğu tespit edildi. DS’lu obez çocuk oranının literatürdeki oranlardan daha düşük olmasının nedeninin, hastalarımızın yaş aralığının 0-18 yaş olmasına rağmen daha büyük yaş ortalaması olsaydı obezite ihtimalinin artacağını düşünmekteyiz.
Leptin, obezite geni tarafından sentezlenen, intrauterin, postnatal büyüme ve iştahı etkileyen bir hormondur. Etkisini hipotalamusta LEPR'yi aktive ederek gösterir. Kilo kaybı ile leptin seviyesi azalır, kilo alımı ile artar18. Leptin reseptör gen lokusundaki genetik değişikliklerin insan obezitesi patofizyolojisinde, özellikle leptin direncinde önemli bir rol oynadığı düşünülmektedir. Literatürde LEP (-2548 G/A) ve LEPR gen polimorfizmi ve obezite ile ilgili potansiyel bağlantılar açıklanmasına rağmen sonuçlar çelişkilidir. Birçok çalışma, LEP ve LEPR genlerindeki bazı polimorfizmlerin potansiyel olarak obezite ve metabolik sendrom ile ilişkili olduğunu göstermiştir8,9,19-23. Bunun tersine, çocuklar üzerinde yapılan diğer bazı çalışmalarda LEP -2548G/A ile obezite arasında bir ilişki bulunamamıştır24. Bender ve ark.25 yaptığı bir meta-analizde, 8 çalışmada LEPR gen polimorfizmi varlığı yüksek obezite riskiyle ilişkili olduğunu tespit edilirken, 18 çalışmada ise herhangi bir ilişki bulunmadığı raporlanmıştır. Bunun yanında çalışmamıza benzer olarak obezite ile LEP -2548 G/A ve LEPR Gln223Arg gen polimorfizmleri arasında herhangi bir ilişki saptamayan yayınlar mevcuttur26,27. Şahin ve ark.28. yaptığı bir başka çalışmada LEP-2548 G/A polimorfizminin obezite ile ilgili bir birlikteliği olmadığını raporlanırken, Zuhal ve ark. 29 yaptığı başka bir çalışmada LEPR Gln223Arg polimorfizmi ile obezite arasında anlamlı bir ilişki kaydedilmemiştir. Yine birçok çalışmada LEPR Gln223Arg polimorfizmi ve diğer LEPR polimorfizmlerinin obezite ölçümleri ile bağlantısı gösterilememiştir 26,30. Bu çalışmada DS’lu çocuklarda LEP -2548 G/A, LEPR Gln223Arg gen polimorfizminin obezite ile bağlantısı araştırılmış ve aralarında bir ilişki saptanmamıştır. Yapılan çalışmalarda elde edilen farklı sonuçların etnik farklılıklardan kaynaklanabileceğini, farklı sonuçlara yol açabilecek diğer genetik varyantlarla etkileşimin de dikkate alınması gerektiğini düşünmekteyiz. Adiponektin, adipositler tarafından salgılanan en önemli adipokinlerden biridir. Yağ asidi oksidasyonunu düzenler ve insülin salgısını etkiler. Bu nedenle, ADIPOQ genindeki mutasyonlar obezite, insülin direnci ve tip 2 diyabet riski ile ilişkilendirilmiştir 12,31. Adiponektin düzeyleri kişinin etnik yapısı ile de ilgilidir. Beyaz ırktan olan ve benzer VKI’ye sahip obez çocuklarla yapılan bir karşılaştırmada, ADIPOQ düzeyleri daha düşük bulunmuştur32. Menezes ve ark.22. ADIPOQ +45 T>G polimorfizmlerinin bu adipokinin serum seviyelerini değiştirdiği ve çalışmamıza benzer olarak obeziteye yatkınlık oluşturduğu sonucuna varmıştır. Çin’de yapılan bir metaanaliz çalışmasında hem ADIPOQ 45T>G hem de ADIPOQ 276G>T polimorfizmleri obezite ve tip 2 DM ile ilişkili bulunmuştur33. Yine Brezilya’da yapılan bir çalışmada LEP ve ADIPOQ genlerindeki polimorfizmlerin bu adipokinlerin serum seviyelerini değiştirdiği ve obeziteye yatkınlık oluşturduğu sonucuna varılmıştır22. Mısır’da obez DS'lu çocuklarda yapılan bir çalışmada ise, çocuklarda obezitenin şiddeti ile ADIPOQ düzeyleri arasında negatif bir korelasyon bulunmuştur 34. Yine Mısır’da son dönemlerde obez erişkinler üzerinde yapılan başka bir çalışmada ADIPOQ 45T>G polimorfizminin obezite ve insülin rezistansı ile olan güçlü ilişkisi gösterilmiş ve bu genin obeziteye yatkınlığı belirleyen aday gen olabileceği raporlanmıştır35. Bienertova ve ark.36 yaptıkları çalışmada, ADIPOQ +45G>T polimorfizminin karbonhidrat alımıyla ilişkili olduğunu, bireylerde karbonhidratlı yiyeceklere olan ilgiyi artırdığını ve böylece bu polimorfizmin obeziteye neden olduğu öne sürülmüştür. Buna karşın bazı çalışmalarda obez çocuklardan oluşan çalışma grubunda LEPRQ223R, ADİPOQ 276 G/T ve ADİPOQ 45T>G gen polimorfizmlerinin genotip dağılımları arasında farklılık gözlenmemiştir (26). Bizim çalışmamızda ADİPOQ 45T>G gen polimorfizminin hasta grubunda GG homozigot ve GT heterozigot polimorfik allellerinin anlamlı bir şekilde arttığı saptandı. Bu bazı literatür çalışmalarıyla koreleydi33,35. Adiponektin geni 276G>T polimorfizmi ile DS’lu hastalar arasında ise birçok literatürle benzer şekilde anlamlı bir ilişki saptamadı26,37. İnsanda ve farede DS kritik bölgesindeki genler dışındaki trizomik genlerin ve HSA21 dışındaki öploid genlerin ekspresyonunun nasıl etkilendiğini araştıran pek çok gen ekspresyon çalışması yapılmıştır. Bu çalışmalar genel olarak çalışmamızla uyumlu olarak trizomik genlerde mRNA düzeyinde artmış ekspresyon varlığını desteklemiştir14,38. Patterson DS’lu bireyler ile öploid bireyler arasında gen ekspresyonu açısından belirgin farklılıklar gözlenen genlerin daha sıkı regüle edildiklerini ve DS fenotipine daha fazla katkı sağladıklarını öne sürmüş; bunun yanısıra, ekspresyonu değişkenlik gösteren genlerin ise DS’lu bireylerin kendi aralarındaki fenotipik farklılıklardan sorumlu olabileceğini belirtmiştir13. Leptin ekspresyonu besin alımından sonra artar, açlık ve diabette azalır. Açlıkta insülin ve leptin düzeyleri düşer, ancak insülin verilmesi leptin üretimini reaktive edebilir39. Obezitede leptin mRNA ekpresyonu etkilerine göre yayınlanmış literatürde, yağ dokusundaki farklı mRNA seviyelerinin obezite parametreleriyle, özellikle de serum leptin seviyeleriyle korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir40. Cui ve ark.41 yaptığı bir çalışmada obez çocukların mRNA ekspresyonlarının gelecekte diyabet riskinin göstergesi olduğu belirtilmiştir. Bu çalışmada, ADİPOQ +45 T>G genotipleri açısından anlamlı bir farklılık olması, leptin gen ekspresyonu düzeyleri açısından DS’lu çocuklarda leptin mRNA düzeylerinin anlamlı düzeyde arttığının bulunması, DS ve obezite arasında ilişki olabileceğini göstermiştir.
Obezite gibi poligenik hastalıklarda, hormonal ve metabolik bozukluklar DS'lu çocuklarda önde gelen bir sorundur. DS'lu çocuklar toplumda hiç de azımsanmayacak bir popülasyona sahiptir. Sağlıklı ve kaliteli bir yaşam sürdürmeleri, hastalığa bağlı mortalite ve morbiditelerin azaltılması, hem DS’lu bireylerin hem de ailelerinin yaşam kalitesini artırmak için son derece önemlidir. Obezite sadece DS’lu çocukların değil toplumun önemli bir sorundur ve farklı genetik varyantlarla etkileşim içinde olabilir. Bu çalışmayı desteklemek için daha geniş bir çocuk hasta grubunda insülin rezistansları da göz önünde bulundurulmalı ve bu genlerin tüm DNA dizilemesi ve gen ekspresyon çalışmalarıyla ileri tetkikler eklenmesi önerilmektedir.
Sonuç olarak, DS başta olmak üzere çocukluk çağı obezitesinde etkili olabilecek genetik faktörlerin araştırılması önemlidir. Bu nedenle, DS'lu popülasyonda genetik varyasyonların saptanması ve bu fenotipik özelliklerin genetik mekanizmalarının aydınlatılması için daha ileri çalışmalara gereksinim vardır.
Çalışmanın sınırlılığı, araştırma tek bir merkezde gerçekleştirilmiştir. Bu durum, sonuçların başka coğrafi bölgelerdeki DS'lu çocuklar için geçerliliğini sınırlayabilir, diğer bir kısıtlılık ise kısıtlı sayıda hastayla gerçekleştirilmiş olmasıdır. Araştırmanın örnekleminde yer alan DS'lu çocuk ve kontrol grubu sayısı sınırlıdır. Daha geniş bir örneklemin kullanılması sonuçların daha genelleştirilebilir olmasını sağlayabilirdi.
Çıkar çatışması: Yazarlar herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal destek: Yazarlar finansal destek beyan etmemiştir.
)
