Koroner yavaş akım (KYA) olgusu epikardial koroner arterlerde obstrüksiyon olmaksızın, koroner anjiografi sırasında verilen opak maddenin distal vasküler yapılara ilerleyişinin yavaş olması ile karakterize mikrovasküler bir bozukluk olarak tanımlananan, dinlenme veya egzersiz anlarında precordial ağrıya neden olabilen önemli bir klinik antitedir
1. Öte yandan bu durum ,koroner spazm, koroner arter ektazisi, valvüler kapak hastalığı, miyokard disfonksiyonu ve koroner reperfüzyon terapileri(anjioplasti ve tromboliz gibi) ile karıştırılmamalıdır. Çünkü bu durumların patofizyolojisi tam olarak bilinmekle birlikte koroner yavaş akım için altta yatan mekanizma ve klinik önemi tam olarak netlik kazanmamıştır
1. Koroner yavaş akımı 1972 yılında ilk tanımlayan Tambe ve ark.
2 bu fenomenin koroner mikrosirkülasyondaki anormalliklere bağlı olabileceğini ileri sürmüştür. KYA, artan mikrovasküler koroner arter direncinin patofizyolojisinde majör bir rol oynamasına ve Nöropeptid Y’nin bu süreçteki muhtemel rolüne istinaden Kardiyak Sendrom Y ismiyle de anılmaktadır
3.Koroner yavaş akımı olan hastaların sol ve sağ ventriküllerinden alınan biyopsilerinde, kapiller endotelinde kalınlaşma, lümen daralması, nükleusun normal morfolojisini kaybetmesi ve piknoz gibi küçük damar hastalığının histopatolojik bulguları gösterilmiş olmakla birlikte bunun desteklenmesi için mikrovasküler yapıyı etkileyen dinamik komponentlerin net bir şekilde ortaya konulması gerekmektedir
4.
Prevalans
Koroner yavaş akım fenomeni rutin koroner anjiografi yapılan hastalarda nadir gözlenen bir bulgu değildir. Akut koroner sendrom tanısı ile koroner anjiografi yapılan hastaların %1’inde koroner yavaş akım gözlendiği rapor edilmiştir5. Buna mukabil bir başka çalışmada göğüs ağrısıyla başvuran ve koroner arter hastalığı şüphesiyle anjiyografi uygulanan hastaların %7'sinde koroner yavaş akım gözlendiği bildirilmiştir3. TIMI (Thrombolysis In Myocardial Infarction)-III A çalışmasında stabil olmayan anjina pektoris tanısı ile hastaneye yatırılıp koroner anjiyografi yapılan hastaların %4’ünde KYA tespit edildiği bildirilmiştir6. Bu bilgiler ışığında yapılan tüm koroner anjiyografilerin %1-7’sinde KYA gözlendiğini söyleyebiliriz.
Etyopatogenez
Koroner yavaş akım etyolojisi tam olarak henüz aydınlatılamamıştır. Yapılan bir çalışmada7 KYA hastalarında hipertansiyon %58, sigara içimi %80, aile öyküsü %45, dislipidemi %45, DM %22 oranında saptanmıştır. Xia ve ark.1 yavaş koroner akımlı hastaların serum ürik asit, kan platalet ölçümü değerleri, postprandial ikinci saat kan glukoz düzeyleri ve hs-CRP düzeylerinin kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde yüksek ölçüldüğünü, bu bulgulardan ilk üçünün daha düşük olasılıkla koroner yavaş akıma neden olabileceğini, inflamasyonun ise daha kuvvetli bir olasılıkla koroner yavaş akımın nedenlerinden biri olabileceğini öne sürmüşlerdir. Çelik ve ark.8 mean platelet volüme (MPV) ve sP-selectin düzeylerinin KYA vakalarında normal koronerlere sahip vakalara kıyasla daha yüksek gözlendiğini, bu bulguların artmış platelet aktivitesine işaret ettiğini ve KYA oluşumuna katkıda bulunduğunu bildirmişlerdir. Akpınar ve ark.9 platelet, mean platelet volume, red cell distribution width (RDW) ve platelet distribution width (PDW) düzeylerinin KYA vakalarında kontrol grubuna oranla yüksek gözlendiğini ve bu durumun koroner mikrovasküler dolaşımda rezistansa neden olarak yavaş akım fizyopatolojisine katkıda bulunduğunu bildirmişlerdir. Gazi ve ark.10 ateroskleroz ile ilişkili olduğu bilinen ürik asit düzeyi, epikardiyal yağ dokusu ve aort kökü genişliğinin koroner yavaş akıma sahip olan hastalarda, normal koronerlere sahip hastalara oranla daha yüksek gözlendiğini ve koroner yavaş akım için risk faktörleri arasında olabileceğini iddia etmişlerdir.
Akut miyokard infarktüsünde gelişen yavaş akım, sadece infarkttan sorumlu arterde değil aynı zamanda %45 oranında diğer arterlerde de görülmektedir. Sorumlu arterdeki darlık giderildiğinde ilginç olarak diğer arterdeki akım da hızlanmaktadır11. Wyatt ve ark.12 yaptıkları bir çalışmada köpeklerin sol ön inen koroner arter proksimali tıkandığında sol ve sağ ventrikülün posterior segmentlerinde (tıkanmadan etkilenmeyen kısım) fokal nekroz alanlarının (mikro-infarkt) geliştiğini göstermiştir. Bu nedenle infarkttan sorumlu olmayan arterde gelişen yavaş akımın, mikrovasküler yapıdaki nekroza veya lokal olarak salınan nörohumoral mediyatörlerin yaptığı vazokonstriksiyona bağlı olabileceği belirtilmiştir. Mikrovasküler konstrüksiyon cevabının muhtemel mediatörlerinin ise endotelin ve/veya nöropeptid Y olabileceği ileri sürülmüştür13,14.
Miyokard iskemisini düşündüren anjinal yakınmaları olan ve anjiografide koroner arteri normal saptanan hastalarda göğüs ağrısının nedenini açıklamak klinikte sık karşılaşılan bir sorundur. Göğüs ağrısı olan ve myokard iskemisinin efor testi ya da myokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile ortaya konduğu, ancak normal koroner anatomiye sahip hasta grubu ilk kez Kemp ve ark.15 tarafından Sendrom X olarak tanımlanmıştır. Bu hastalarda anjina nedeni olarak koroner yatağın vazodilatör reservinin azalması sonucu gelişen miyokard iskemisi gösterilmiştir16,17. İlk kez 1972’de Tambe ve ark.2 tarafından bu durumdan farklı olarak normal koroner anatomiye rağmen kontrast maddenin koroner arterler içinde yavaş ilerlediği fark edilmiş ve bu durum KYA olarak adlandırılmış ve bu durumun koroner mikrosirkülayondaki anormalliklere bağlı olabileceği öne sürülmüştür. Gupta ve ark.18 küçük damar tutulumunun eşlik ettiği, sklerodermalı bir hastada yavaş akım fenomenini rapor etmiş ve bu durumu destekler bulgular elde etmiştir. Yapılan bir diğer çalışmada19 transseptal sol atrium kateterizasyonu esnasında anjina ve ST elevasyonu gelişen bir hastaya yapılan anjiografide KYA tespit edilmiş ve bu durum refleks arterioler resistans artışına bağlanmıştır. Ancak Van Lierde ve ark.20 KYA olan bir hastada ektazik koroner arterlere normal koroner akım reservinin eşlik ettiğini saptamışlar ve her hastada mikrosirkülasyonda bozukluk olmadığı, trombozis gibi faktörlerin de bu duruma yol açabileceği fikrini ortaya atmışlardır. Mangieri ve ark.21 20 KYA hastasına sol ventrikül endo-miyokardiyum biyopsisi yaparak lümen boyutunda azalmaya neden olan damar duvarı kalınlaşması, mitokondriyel anormallikler ve glikojen içeriğinde azalma tespit etmişler; aynı hastalarda akım yavaşlamasının nitrogliserin ile düzelmediğini, dipridamol ile tüm etkilenen damarlarda akımın normalize olduğunu göstermişlerdir. Paralel olarak, mikrovasküler vazodilatör özelliği olan ve bir T-tipi kalsiyum kanal blokeri olarak bilinen mibefradilin, KYA’lı hastalarda koroner akımı belirgin ölçüde düzelttiği gösterilmiştir22. Bu çalışmalar ile mikrosirkülasyondaki bozukluk açık olarak ortaya çıkarılmıştır. Sonraları bu bulgular ışığında KYA’nın, yine patogenezinde mikrovasküler bir bozukluk olduğu düşünülen Kardiyak Sendrom X’in bir alt grubu olduğu fikri öne sürülmüştür23. İntravasküler ultrasonografi (IVUS) tekniği, fraksiyone akım reservi (FFR) ve intrakoroner basınç (Pressure-Wire) ölçümlerinin gelişmesi ile normal koroner arter anatomisi olarak yorumlanan vakaların bazılarının gerçekte lümen daralması ve düzensizliğine yol açmayan koroner arter hastaları olduğu gösterilmiştir24,25. Yine, KYA’sı olan hastalarda yapılan araştırmalarda epikardiyal koroner arterlerde, boylu boyunca, lümeni daraltmayan yaygın kalsifikasyon, diffüz intimal kalınlaşma ve damar duvarında aterom plakları olduğu saptanmıştır26-28. Yapılan bazı çalışmalarda, mikrosirkülasyondaki direnç artışını gösteren proksimal-distal koroner arter basınçları arasında (15.84±12.11 vs. normal değer 1-10 mmHg) ve FFR değerleri (0.83±0.13 vs normal değer 1.0) arasında kontrol grubuna göre anlamlı farklılık saptandığı bildirilmiştir29,30. Sonuçta, bu çalışmalar ile KYA’nın küçük ve büyük damarları tutan ve mikrovasküler dirençte artışa sebep olan aterosklerotik bir süreç olduğu kanaatine varılmıştır. Sezgin ve ark31 brakiyal arterde akım aracılı dilatasyonun KYA’lı hastalarda kontrol grubuna göre belirgin biçimde bozuk olduğunu ve nitrogliserine olan dilatatör yanıtın azaldığını ve bu disfonksiyonun akımın yavaşlama derecesi ile direkt ilişkili olduğunu bildirmiştir. KYA’lı hastalarda istirahat, atrial pacing ve egzersiz ile oluşturulan stres sonrasında, periferik kan ve koroner sinüste endotelin-1(ET-1) konsantrasyonları yüksek, NO konsantrasyonları düşük bulunmuş ve endotel fonksiyonlarının bozulduğu gösterilmiştir32-34
Klinik
KYA’lı hastalarda, tüm bu patogenetik olayların gösterdiği gibi, iskeminin ve bunun klinik yansıması olan anjina pektorisin olması kaçınılmazdır. Miyokardiyal laktat oluşumu ve O2 kullanımı gibi metabolik işlemler ile ve egzersiz EKG’si ve Talyum-201 ile yapılan miyokard perfüzyon sintigrafisi (MPS) ile bu hastaların %30-80’inde iskeminin varlığı kanıtlanmıştır32,35-42. KYA’lı hastalar klinikte, efor anginası stabil olmayan anjina pektoris (USAP) Non-Q MI ve Q dalgalı MI şeklinde karşımıza çıkabilir32,33-41. Genel olarak bu hastaların verilen antiiskemik tedaviye iyi yanıt verdiği kabul edilir. Beltrame ve ark.39 hastaların %84’ünde 2 yıl içinde göğüs ağrısı tekrarladığını aynı zamanda göğüs ağrısının sigara içenlerde daha sık görüldüğünü bildirmiştir. Amasyalı ve ark.43 anamnezinde egzersiz ile bağlantılı olmayan göğüs ağrısı şikayeti bulunan, kardiovasküler risk faktörü olarak sadece sigara içme öyküsü pozitif olan ve acil servise kardiak arrest olarak getirilen 20 yaşında bir erkek hastanın, defibrile edilip normal sinüs ritmi sağlandıktan sonra yapılan tetkiklerinde; EKG’sinde V1-V4 arası derivasyonlarda T negatifliği bulunduğunu, biyokimyasal parametre ve ekokardiografik bulgularınının normal olduğunu, buna mukabil yapılan koroner anjiografisinde LAD (Sol ön inen arter), CX (Sirkümfleks arter) ve RCA (Sağ koroner arter)’sında yavaş akım tespit ettiklerini rapor etmişlerdir. Bu bilgiler ışığında KYA’nın, stabil angina pektoris’ten miyokard infarktüsüne hatta ventriküler fibrilasyon sonrası kardiak arreste neden olabildiğini ve ciddiye alınması gereken klinik bir antite olduğunu söyleyebiliriz.
Prognoz
Normal koroner arterleri ve göğüs ağrısı olan hastaların genellikle iyi bir prognoza sahip olduğu düşünülmekle birlikte semptomların devam etmesi ve akut koroner sendroma aday olabilmeleri nedeniyle çok da masum olmadıkları birçok çalışma sonrasında gösterilmiştir39,44,45. Birçok araştırmacı8,9,20,40, yavaş koroner akımın trombozisi artırıcı bir etkisi olduğunu bildirmiş, bu bilgilere paralel olarak Przybojewski ve Becker46 yavaş koroner akımı olan hastalarda miyokard infarktüsü gelişebileceğini bildirilmiştir. Atak ve ark.47 ventriküler aritmi riski ve kardiyovasküler mortalite ile ilişkili olan QT dispersiyonun yavaş koroner akımı olan hastalarda arttığını göstermişlerdir. Yazar QT dispersiyonunu anlamlı olarak yüksek bulmasına rağmen kardiyak mortalitenin düşük olduğunu iddia etmiştir. Sarıkaya ve ark.48 koroner yavaş akım hastalarında kalp hızı değişkenliği ve kalp hızı türbülansı parametrelerini incelemiş ve bazı kalp hızı değişkenliği parametreleri (SDNN ve Triangüler indeks) ile kalp hızı türbülansı parametrelerininin (Türbülans başlangıcı ve Türbülans eğimi) normal koroner akıma sahip hastalara oranla anlamlı derecede bozulduğunu gösterek kalbin otonomik dengesinin bozulduğunu, bu bozulmanın da aritmiye yatkınlığa sebep olarak ani kardiak ölüme neden olabileceğini bildirmişlerdir. Saya ve ark.49, 59 yaşında bir koroner yavaş akım hastasının, anjinal karakterde göğüs ağrısı ve rekürren senkop şikayetleri ile kendilerine başvurduğunu, yapılan EKG-Holter monitörizasyonunda çok sayıda non-sustained ventriküler taşikardi atağı ve çekilen EKG’sinde artmış QT dispersiyonu gözlediklerini, oral dipiridamol ile hastanın semptomlarının geçtiğini ve holterde gösterilen non-sustained ventriküler taşikardi ataklarının tamamen düzeldiğini rapor etmişlerdir. Bir antiplatelet olan dipiridamolün antiaritmik ajan eklenmeden malign ventriküler aritmiyi tamamen düzeltebilmesi, aritmi nedeni olarak koroner yavaş akımın suçlanmasını haklı çıkarmaktadır. Bununla birlikte antiplatelet tedavisinide kapsayan standart oral tedavi seçenekleri, koroner yavaş akım prognozuna iyimser yaklaşılmasına neden olmaktadır.
Tanı
Koroner Yavaş Akım basitçe (KYA) anjiyografik olarak normal veya normale yakın koroner arterlerde en az bir major epikardiyal arterde anjioplasti gibi iskemik provokatif manevralar olmadan Trombolysis in Myocardial İnfarction(TIMI)-2 akım saptanması olarak tanımlanır21. KYA tanısı koymak için kullanılan ikinci yöntem TIMI frame sayısı yöntemidir. TIMI frame sayısı ile değerlendirildiğinde, yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda koroner kan akımı "TIMI frame sayısı yöntemi" ile sayısal olarak ifade edilebilmiştir. Bu teknik sayesinde her türlü koroner dolaşım bozukluğu sayısal olarak derecelendirilebilmektedir50.
TIMI frame sayısı, koroner kan akımının devamlı sayısal bir değişken olarak daha objektif değerlendirilmesi amacıyla, sol ön inen koroner arterin distal ucuna kontrast maddenin ulaşması için gerekli "sineframe" sayısı, TIMI frame sayısı olarak kabul edilir. Ölçüm sırasında koroner artere kontrast maddenin girdiği frame, ilk frame olarak kabul edilir. Sol ön inen koroner arterin distal ucuna kontrast maddenin ulaştığı frame, son frame olarak kabul edilir. Daha sonra son ve ilk frame arasındaki fark alınarak, TIMI frame sayısı hesaplanır. Bu yöntem sayesinde koroner akımın sayısal değer olarak ifade edilmesiyle koroner yavaş akımın güvenilir ve tüm dünyaca kabul edilebilir tanısı konur51. Sol ön inen arter (LAD) için moustache olarak adlandırılan distal bifurkasyon, sirkumfleks arter (Cx) için sorumlu en uzun dalın distal bifurkasyonu, sağ koroner arter (RCA) için posterolateral arterin (PL) ilk yan dalının çıktığı an son nokta olarak belirlenir50. Yapılan ölçümlerde LAD’nin RCA ve Cx’e göre ortalama 1.7 kat daha uzun olduğu görülmüş ve hesaplanan LAD kare sayısı 1.7’ye bölünerek düzeltilmiş LAD TIMI kare sayısı elde edilmiştir. Hiç infarktüs geçirmemiş epicardial koroner arter darlığı saptanmayan 78 hastadan elde edilen verilere göre, LAD 36.2±2.6, Cx 22.2±4.1, RCA 20.4±3.0 kare uzunluğunda saptanmıştır. Bu verilere göre, yapılan araştırmalarda bu değerlerin belirlenmiş 2 standart sapma üzerinde olan TIMI kare sayısına sahip olan ve akımda yavaşlamaya neden olabilecek gözle görülebilen epikardiyal koroner arter darlığına sahip olmayanlar KYA hastaları olarak adlandırılmıştır50,51.
Tedavi
Koroner yavaş akımlı hastalarda kesinleşmiş bir tedavi protokolü yoktur. Klasik antianjinal ajanların yavaş akım tedavisindeki değerinin sınırlı olduğunu bildiren yayınlar bulunmaktadır52. Bu hastalarda rutin onay alan bir tedavi protokolü olmamakla birlikte antiiskemik tedavi yanında endotel fonksiyonlarını düzenlemek amacı ile ASA, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, statinler vs. verilebilir. Ek olarak dipiradamol ve Ca+2 kanal blokerleride koroner yavaş akım tedavisinde kabul gören ajanlardır. Nitratların koroner mikrovasküler dolaşımda aktif metabolitlerine dönüşmesi için gerekli enzimlerin yetersiz olmasından dolayı etkisi sınırlıdır. Nitratların epikardiyal büyük damarlara olan etkisi belirginken dipiridamol tersine küçük damarlarda daha etkindir. Verapamil ve diltiazem gibi L tipi kalsiyum kanal blokerlerinin mikrovasküler dolaşımda voltaj aracılı L tipi kalsiyum kanalı bulunmamasına bağlı olarak etkisi sınırlıdır51.Yavaş akımda tedavi ile ilgili küçük çaplı yayınlar mevcuttur (22,53-58).
Nebivolol: Akçay ve ark.54 altı ay süren nebivolol tedavisi sonrasında alınan kan örneklerinde malondialdehit (MDA) ve serum nitrik oksit (NO) düzeyleri, eritrosit katalaz (CAT) ve eritrosit süperoksit dismutaz aktivitelerini (SOD) ölçmüş, nebivolol tedavisinin, aterosklerozun erken evresi olarak kabul edilen KYA’da oksidatif stres parametrelerinin iyileştirilmesinde yararlı olabileceğini göstermişlerdir.
Dipiridamol: Mangieri ve ark.21 KYA’nın intrakoroner dipiridamol infüzyonu ile normale döndüğünü göstermiştir. Aynı çalışmada nitrogliserinin koroner yavaş akımı düzeltmediği gösterilmiştir. Bunun nedeni nitrogliserinin çapı 200 mikrondan büyük koroner arterleri dilate edebilmesidir. Aksine dipiridamol 200 mikrondan küçük arteriollere etki edebilmektedir. Tüm bu bulgular KYA’lı hasta grubunda patolojinin mikrovasküler düzeyde olduğunu ve mikrovasküler direncin artmış bulunduğunu desteklemektedir. Yapılan bir başka çalışmada54 KYA’lı hastalarda oral dipiridamol tedavisinin yavaş akımı belirgin derecede düzelttiği ve hastaların üçte ikisinde semptomların tamamen geçtiği, geri kalanlarda ise şikayetlerin azaldığı gözlemlenmiştir. Dipiridamol KYA’lı hastalarda fonksiyonel bir düzelme sağlasada mikrovasküler düzeydeki histopatolojik değişiklikleri düzeltmemektedir. Bu paralelde yapılan bir diğer çalışmada55 dipiridamol verilen KYA’lı hastaların tekrarlanan koroner anjiografilerinde TIMI frame sayısında düzelme gözlenmiş, fakat kontrol gubuna göre anlamlı derecede gecikmenin devam ettiği gözlenmiştir.
Mibefradil: 1997’de FDA (Food and Drug Administration) tarafından stabil angina ve hipertansiyon için onay almış uzun etkili T-kanal blokeri olan bu ajan KYA tedavisi içinde kullanılmaktadır. Mibefradil kullanımı ile koroner akım hızında belirgin düzelme edilmiş ve bu ilaç ile uzun dönemde klinik düzelme sağlandığı gözlenmiştir22.
Statinler: Çalışkan ve ark.56 atorvastatin ile yaptıkları bir çalışmada kısa dönem lipid düşürücü tedavinin KYA’lı hastalarda koroner mikrovasküler fonksiyonun göstergesi olan koroner akım rezervinin (Trans-Torasik EKO yöntemi ile değerlendirilerek) atorvastatin ile düzeldiğini göstermişlerdir. Çakmak ve ark.57 yaptıkları bir çalışmada simvastatinin KYA’lı hastalarda miyokardial perfüzyonu düzelttiğini göstermişlerdir.
Trimetazidinler: Topal ve ark.58 koroner yavaş akımda uygulanan trimetazidin tedavisinin kalp hızı değişkenliği parametrelerini (SDNN, SDNN İndeksi, PNN50, RMSSD) düzelttiğini, endotel kaynaklı ET-1 düzeylerini azalttığını, NO (Nitrik Oksit) düzeylerini arttırdığını ve trimetazidin tedavisi ile hastaların anjinal semptomlarında gerileme olduğunu bildirmiştir.
Koroner yavaş akımın fizyopatolojisi ve klinik önemi konusunda tam bir konsensus sağlanabilmiş değildir. Kesin bir sınıfa sokulmaları güç olmakla birlikte yukarıda aktardığımız birçok çalışmanın ışığında aterosklerozun bir varyantı olduğunu söylemek KYA’ ı tanımlamak için yerinde bir cümle olacaktır.