Epidermal büyüme faktörü (EGF), sinir sisteminde nörofizyolojik veya nöropatofizyolojik önemi olan bir nörotrofik faktördür
1-3. Epidermal büyüme faktörü, yetişkin beyininde subependimal, subventriküler bölgelerde nöral kök veya projenitör hücrelerin proliferasyonunda ve multipotent kök hücrelerinin nöral prekürsör hücrelerine dönüşmesinde rol oynamaktadır
4-6. Merkezi sinir sisteminde EGF, başlıca orta beyindeki dopaminerjik nöronlar olmak üzere nöronların hayatta kalmasına ve farklılaşmasına katkıda bulunur
1,3. Epidermal büyüme faktörü, yeni doğan farelerde ve yetişkin ratlarda fiziksel, bilişsel ve nörodavranışsal gelişim üzerine uyarıcı ve destekleyici etkilere sahiptir
7-9. Ratlarda EGF’nin, kobalaminin nörotrofik etkisinde lokal bir mediyatör olduğu bildirilmiştir
10. Epidermal büyüme faktörü-EGFR ekspresyonunun neokorteks, limbik korteks, serebellum, hipokampus ve orta beyinde bulunması ile birlikte sinir sisteminde kök hücre proliferasyonunda, nöronal farklılaşmasında ve gelişiminde rol aldıkları ortaya konulmuştur
11-15. Epidermal büyüme faktörü-EGFR kompleksi ile etkinleştirilen, hücre çoğalması ve sağ kalımında rol oynayan, hücre içi sinyalizasyon yolakları; mitojen tarafından aktive edilen protein kinaz (MAPK), hücre dışı sinyalle düzenlenen kinaz (ERK) 1/2, fosfotidil inozitol 3-kinaz (PI3K)-Akt, fosfolipaz C gamma (PLC-γ), Janus kinaz (JAK) ve JAK sinyal dönüştürücü ve transkripsiyon aktivatörü (JAK/STAT)’dür (Şekil
1)
16,17. Fosforile olan STAT3’ün, hücre proliferasyonunu, anti-enflamatuar, anjiyojenezi ve apoptozun engellenmesinde rol oynadığı; aynı zamanda ratlarda serebral iskemi ve reperfüzyon hasarına karşı aktif EGFR’nin JAK2/STAT3 sinyalizasyon yolağı aktivasyonu ve apoptozun engellenmesi ile nöron hasarının iyileşmesine katkıda bulunduğu rapor edilmiştir
18. Ayrıca, PI3K/Akt ve MAPK/ERK sinyalizasyon yolakları iskemi ve reperfüzyon yaralanmalarının iyileştirilmesine katıldığı için reperfüzyon ve iskemi kurtarma kinazı (RİSK) yolakları olarak da bilinen, RİSK yolaklarının aktivasyonunun apoptozun inhibisyonuyla ilişkili olduğu gösterilmiştir
19. Akut omurilik yaralanmasından sonra EGF’nin, kan-omurilik bariyeri bozulmasını PI3K/Akt/Ras-ilişkili C3 botulinum toksin substrat 1 (PI3K/Akt/Rac1) sinyalizasyon yolağı ile hafiflettiği, fonksiyonel iyileşmeyi geliştirdiği ve kan-omurilik bariyerinin bütünlüğünü koruduğu bildirilerek, bu yolağın bariyer geçirgenliğinin düzenlenmesinde rol oynadığı ifade edilmiştir
20. Epidermal büyüme faktörünün nörotrofik etkisini, EGFR aktivasyonu ile MAPK sinyalizasyon yolağını modüle ederek gösterdiği öne sürülmüştür
21. Epidermal büyüme faktörü-EGFR sisteminin nöronal hasar sonrasında oligodendrositlerin, nöron akson veya dendritik uzantılarının yeniden oluşumunda önemli bir trofik faktör olarak işlev gördüğü, EGF’nin MSS’de bir nörotransmitter/nöromodülatör olduğu belirtilmiştir
6,22,23. Epidermal büyüme faktörü reseptöründen yoksun farelerde yapılan deneysel çalışmalar sonucunda sinir sisteminin gelişimi sırasında bu reseptörlerin önemli fonksiyonları olduğu açığa çıkmıştır.
Bu nedenle, EGF-EGFR sisteminde herhangi bir değişiklik, yetmezlik ya da, fonksiyon bozukluğu beyin gelişimi, nöroplastisite ve sinaptik bağlantılarda bozulmaya katkıda bulunarak nörolojik bozuklukların ve nörodejeneratif hastalıkların oluşumuna yol açabilmektedir 13,15,24. Bu bilgiler ışığında, EGF-EGFR sinyalizasyonun aydınlatılmasına ve aktivasyonuna yönelik çalışmaların yapılması sinir sistemi hastalıklarında potansiyel yeni bir tedavi stratejisi geliştirilmesi bakımından faydalı olacaktır.
Eksojen EGF’nin Nöroprotektif Etkileri
Merkezi sinir sistemi hücrelerinde EGF’nin nöroprotektif etki gösterdiği in vivo ve in vitro çalışmalar ile ortaya konulmuştur. Epidermal büyüme faktörünün, serebellar ve dopaminerjik nöron hücre kültürlerinde glutamat toksikasyonu ile indüklenen nöronal ölümleri engellediği bildirilmiştir 25,26. Primer hipokampal hücre kültüründe EGF’nin, kültüre edilmiş nöronların canlılığını arttırdığı, nörit gelişimini kolaylaştırdığı, serbest radikal kaynaklı nöronal hasarı ve lipit peroksidasyonunu önlediği rapor edilmiştir 27. İskemik beyin hasarı modellerinde EGF infüzyonunun hasarlı bögede nöron çoğalmasını, yeni nöron göçünü ve rejenerasyonunu artırdığı bildirilmiştir 28,29. Ratlarda travmatik beyin hasarında intraventriküler EGF uygulamasının hipokampal nöronal hücre kaybını azalttığı ve bilişsel fonksiyonları önemli düzeyde iyileştirdiği ve EGF’nin nörojenik etkisinden daha çok nöroprotektif etkisi olduğu ifade edilmiştir 30. Akut omurilik yaralanmalarında, EGF’nin potansiyel terapötik etkisi olduğu 31, gri ve beyaz cevher endojen nöral prekürsör hücreleri ve astrositleri içeren ependimal hücreleri artırdığı, aynı zamanda fonksiyonel iyileşmeyi sağladığı 32, kan-omurilik bariyeri geçirgenliğindeki bozulmayı PI3K/Akt/Rac1 yolağı aracılığı ile hafiflettiği ve lokomotor aktiviteyi artırdığı rapor edilmiştir 20.
Parkinson Hastalığında EGF’nin Nöroprotektif Etkileri
Dopaminerjik nöronların nörogenezinin düzenlenmesinde dopamin-EGFR sinyalizasyon hattı önemli bir rol oynamaktadır 6. Wnt5a-dopamin D2 reseptörün, hücre dışı sinyal ile düzenlenen kinazın aktivasyonu ve EGFR ile etkileşimi sonucu dopaminerjik nöronların nörogenezinin gerçekleştiği rapor edilmiştir 33. Epidermal büyüme faktörü sinyalizasyon yolaklarının, Parkinson hastalığı deneysel modellerinde ve Parkinson hastalarında ve in vitro çalışmalarda dopaminerjik nöronların hayatta kalmasını destekleyen bir rol oynadığı bildirilmiştir 2,34,35. Hemiparkinsonyan ratlara EGF’nin intraventriküler infüzyonunun dopaminerjik yolakları yeniden onararak, Parkinson hastalığında nörotrofik bir etkisinin olduğu rapor edilmiştir 36. Iwakura ve ark. 34, Parkinson’lu hastalarda nörotrofik anormallikleri incelemek üzere, hastalar ile yaşa göre eşleştirilmiş kontrol grubu postmortem beyinlerinde EGF protein içeriğini ölçmüşlerdir. Hastaların hem EGF protein seviyelerinin prefrontal korteks ve striatumda hem de EGF reseptörleri (ErbB1, ErbB2) ekspresyonlarının aynı ön beyin bölgelerinde önemli derecede azaldığını bildirmişlerdir. Parkinson hastalığında orta beyin dopaminerjik nöron lezyonlarının EGF-EGFR sinyalizasyonu bozduğu ve faktörün nörotrofik etkisini göstermediği düşünülmektedir. Jiang ve ark. 37, Parkinson’lu hastalarda plazma EGF düzeyinin sağlıklı bireylere göre önemli ölçüde azaldığını, ileri evrede bulunan Parkinson hastalarında önemli ölçüde artmış olduğunu rapor etmişlerdir. EGF’nin dopaminerjik dejenerasyonu önleyecek nörotrofik etkiye sahip olduğu ve Parkinson hastalığında bilişsel yetersizliğin ilerlemesi ile plazma EGF seviyesi düşüşü arasında bir korelasyon olduğu bildirilmiştir 34,36. Bununla birlikte, Parkinson hastalığının teşhisinde, bilişsel yetersizliğinin ilerlemesinde ve hastalığın ayırıcı tanısında plazma/serum EGF’nin bir biyobelirteç olabileceği öne sürülmektedir 37-39. Pellecchia ve ark. 39, tedavi uygulanmamış Parkinson hastalarından oluşan bir grupta hem serum EGF düzeyleri ve bilişsel işlevler arasındaki ilişkiyi hem de iki yıllık izlem sonrası özellikle frontal ve temporal fonksiyonlar ile ilgili nöropsikolojik fonksiyonları üzerine EGF düzeylerinin prediktif değerini değerlendirmişlerdir. Tedavi uygulanmamış Parkinson hastalarında, sağlıklı kontrollere kıyasla serum EGF düzeyinin arttığını ve Parkinson hastalığı erken bilişsel yetmezliğinde EGF’nin potansiyel kliniksel tanı aracı, aynı zamanda Parkinson hastalığında bilişselliğin korunmasını amaçlayan çalışmaların tasarımında yararlı olacağı ifade edilmiştir 39.
Alzheimer Hastalığında EGF’nin Nöroprotektif Etkileri
Nörodejeneratif hastalıklarda bilişsel zayıflık görülmektedir. Bilişsel zayıflık oluşmuş Alzheimer hastalarında plazma EGF düzeyinde normale göre azalış olduğu bildirilmiştir. Ayrıca amnestik hafif bilişsel yetmezlik olan hastaların plazma EGF düzeylerine bakıldığında, EGF düzeyi yüksek olanlara göre düşük olan hastaların Alzheimer hastalığına dönüşme riskini %80 arttırdığı ve Alzheimer hastalarının düşük plazma EGF’ye sahip olduğu belirtilmiştir 40. Hochstrasser ve ark. 41, Alzheimer hastalarının trombositlerinde EGF seviyelerinin azaldığını bildirmişlerdir. Alzheimer hastalarında EGF seviyelerinin anlamlı derecede düşük olduğu gözlenen bir çalışmada EGF’nin, amiloid prekürsör protein gibi, insan trombositlerinde Alzheimer hastalığı teşhisinin konulması için bir biyobelirteç olabileceği ifade edilmiştir 42. Bununla birlikte, Alzheimer hastalığı ayırıcı tanısında on altı serum molekülünün değerlendirildiği bir çalışmada ise Alzheimer hastalarının serum EGF düzeyinin; benzer şekilde birkaç çalışmada da plazma proteini olarak da EGF’nin yüksek olduğu rapor edilmiştir 43-45. Marksteiner ve ark. 43, depresyon geçiren hastalara göre, plazma EGF düzeyinde Alzheimer hastalarında artış olduğunu bulmuşlardır. Plazma EGF düzeyinin yüksek olmasının trombositlerden plazmaya geçen EGF’den kaynaklandığı öne sürülmektedir 42.
Multipl Skleroz’da EGF’nin Nöroprotektif Etkileri
Scalabrino ve ark. 46, multipl sklerozlu hastaların beyin omurilik sıvısı (BOS) EGF konsantrasyonunun sağlıklı bireylere göre düşük olduğunu, serum EGF konsantrasyonunun ise değişmediğini bildirmişlerdir. Araştırmacılar, BOS EGF konsantrasyonundaki azalmanın, multipl sklerozda merkezi sinir sisteminde remiyelinasyonu baskıladığı kanısına varmışlardır. Postmortem multipl skleroz omurilik dokusunda kobalamin ve EGF konsantrasyonlarının pozitif korelasyon göstererek azaldığı, bu azalmaların multipl skleroz hastalarında remiyelinasyon sürecine engel olabileceği ifade edilmiştir 47,48. Bununla birlikte, multipl skleroz ve kobalamin yetersizliği bulunan in vivo çalışmalarda, kobalamin yetersizliğinin EGF düzeyinin azalmasına neden olduğu bildirilmiştir 47-50. Levy ve ark. 51, multipl skleroz hastaların periferal kan mononükleer hücrelerinde EGF'nin yüksek seviyede salgılanması ile nörotoksisitenin arttığını ve yetersiz nöronal ve oligodendrogliyal rejenerasyonun olduğunu bildirmişlerdir. Deneysel otoimmun ensefalomyelit oluşturulmuş farelerde anti-EGF antikoru uygulamasının bağışıklığı baskılayıcı bir etki göstermeden nörogenez ve oligodendrogenezi uyararak hastalığı iyileştirdiği rapor edilmiştir 52.
Epidermal büyüme faktörü, sinir sisteminde nörofizyolojik ve nöropatofizyolojik önemi olan bir büyüme faktörüdür. Epidermal büyüme faktörü-EGFR sisteminde herhangi bir değişiklik, yetmezlik ya da, fonksiyon bozukluğu beyin gelişimi, nöroplastisite ve sinaptik bağlantılarda bozulmaya katkıda bulunarak nörolojik bozuklukların ve nörodejeneratif hastalıkların oluşumuna yol açabilmektedir. Ayrıca nörodejeneratif hastalıkların farklılığına ve evrelerine bağlı olarak her bir hastalığın seyrinde, EGF düzeylerinin değişken olduğu görülmektedir. Bu anlamda, nörotrofik ve nöroprotektif etkileri bilimsel çalışmalar ile kanıtlanmış olan EGF ve EGF-EGFR sinyalizasyonun aydınlatılmasına ve aktivasyonuna yönelik daha kapsamlı çalışmaların yapılması, sinir sistemi hastalıklarında yeni potansiyel bir tedavi stratejisi geliştirilmesi açısından büyük önem taşımaktadır.