Anterior distal vajinanın immunohistokimyasal değerlendirmesinde MC4R, sitoplazmik boyanarak; skuamöz epitelde tespit edildi. OR, sitoplazmik ve membranöz boyanarak; kas dokusunda, stromal hücrelerde, vasküler endotelyal hücrelerde, AR, nükleer boyandı ve stromal ve vasküler endotel hücrelerinde tespit edildi.
MC4R ve AR boyanma yoğunluğu ile FSFI alt boyutları ve toplam puanı açısından anlamlı farklılık görülmedi. FSFI puanları karşılaştırıldığında OR 2+ boyananların istek, uyarılma, orgazm ve FSFI toplam puanı 1+ boyananların puanından anlamlı yüksek bulundu.
İmmün boyamanın olmaması, hücrelerde düşük konsantrasyonlarda antijen veya maskelenmiş antijenlerin varlığını dışlayamaz. Her ne kadar imunohistokimyasal analiz semi kantitatif değerlendirme imkanı sunsa da reseptör sayısının hücrenin yanıtının belirteci olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Meme ve endometrium kanseri üzerine yapılan çalışmalar, ER/PR immünohistokimyasal testinin geçerliliğini doğrulamış ve prognostik ve terapötik faydasını göstermiştir17. Günümüzde östrojen reseptörü ve progesteron reseptörünün immünohistokimyasal tespiti meme kanserinin rutin tetkikinin bir parçasıdır18.
Kadın dış genital bölge epitelinde, seks steroidi etkisinin potansiyel hedef hücrelerini belirlemek için insanlarda yapılan ilk AR lokalizasyon çalışmasında, AR premenopozal ve postmenopozal kadınlarda özellikle labia majoranın epidermal keratinositlerinde ve dermal fibroblastlarında bol miktarda gözlenmiştir19. Daha sonra premenopoz ve postmenopozal dönemde insan vajina örneklerinin hem mukozasında hem de stromasında AR immün boyama bildirilmiştir. Ön ve arka duvar veya proksimal ile distal kısım vajina arasında AR reseptör yoğunluğu arasında fark görülmezken, özellikle, stromadaki AR yoğunluğunun yaşla birlikte değişmediği buna karşın, epitelde menopoz ile önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir15.
Bu çalışmada da distal ön vajinada, AR nükleer boyandı, stromada ve vasküler endotel hücrelerinde tespit edildi. AR yoğunluğu yaş, doğum sayısı, prolapsus evresi ile değişmemekteydi. Bulgularımız daha önce yapılmış çalışmalarla uyumludur.
Pek çok çalışma14,15,20-22 androjen tedavisinin kadın cinsel disfonksiyonunda faydalı olduğuna dikkat çekmektedir . Yapılan çalışmalarda15,20,23 kan androjen düzeyleri ile kadın cinsel fonksiyonları arasında ilişki saptanmasına rağmen, normal cinsel isteği olan kadınlar ile azalmış cinsel isteği olan kadınları ayıracak kesin düzey belirlenememiştir.
Cinsel işlev ile kan androjen düzeyleri arasında ilişkinin zayıflığı, androjen metabolizması ve ölçümünün karmaşıklığı ve dolaşımdaki testosteron düzeylerinin doku konsantrasyonlarını yeterince yansıtmadığının gözlemlenmesiyle açıklanmıştır24.
Bununla birlikte, AR yoğunluğunun cinsel istek üzerindeki androjenik etkinin bir modülatörü olup olmadığı veya androjenlerin intrakrin aktivitesinin seviyelerinin, cinsel istek üzerindeki androjen etkisi için daha iyi parametreler olup olmadığı hala açık değildir25.
Bu çalışmada distal ön vajinadaki AR boyanma yoğunluğu ile FSFI alt boyutları ve toplam puanı açısından anlamlı farklılık görülmedi. Bu durum AR ifadesinin karmaşıklığı, 5a-redüktaz ve aromataz enzimlerinin miktarı ve aktivitesindeki bireysel varyasyonlara ve AR yanıtındaki bireysel farklılıklar sebebiyle olabilir.
OT, hipotalamusun supraoptik ve paraventriküler nükleuslarında sentezlenen küçük bir polipeptid hormondur. OT’nin bir takım seksüel davranışların oluşmasında, uyarılma ve orgazmda rolünün olması son yılların ilgi çekici konularındandır. Farelerde yapılan deneylerde oksitosin ile uyarılan farelerin normal seksüel davranışlarını gösterecek şekilde hareketlendiğini, oksitosin reseptörü kapatılmış farelerin ise seksüel davranışlarda bulunmadığı gösterilmiştir26. OT, duyusal uyarım ve orgazm gibi kadın cinsel tepkisinin sonraki aşamalarının düzenlenmesinde rol oynayabilirken, cinsel arzuyu karakterize eden bilişsel süreçlerle birlikte olabilir. Gerçekten de, orgazm yaşayan kadınlarda, orgazmdan hemen sonra plazma OT' de bir artış gösterilmiştir; ayrıca, yüksek OT seviyelerinin, OT reseptörlerini taşarak ve duyarsızlaşma üreterek orgazmı takiben cinsel doygunlukta rol oynadığı öne sürülmüştür8-10.
Sistemik OT, orgazm sırasında gözlenenler gibi vajinal düz kas kasılmalarını uyarır. Vasküler demetlerin arterleri adrenerjikken, adventisyadaki düz kas kolinerjiktir. OT adventisyal düz kas kasılmalarına yol açarak, arterlerin yavaş açılmasına neden olur. Kan damarlarının birincil işlevi, hedef organlara oksijen taşımaktır. İkincil işlevler, çevredeki sıcaklık kontrolü ve cinsel organların erektil dokularındaki mekanik hidrolik işlevlerdir. Adrenerjik arterlerin adventisyasındaki kolinerjik ve oksitosin reaktif düz kasın, mekanik, muhtemelen kavernöz işlevi olan bir vasküler birimin parçası olduğu düşünülmüştür3,27.
Bu çalışmada distal anterior vajinada OR immunreaktivitesi; kas dokusunda, stromal hücrelerde ve vasküler endotel hücrelerinde görüldü. Çalışmamızda vajen dokusunda OR boyanması olanlar boyanma düzeyine göre FSFI puanları bakımından karşılaştırıldığında OR + 2 boyananların istek, uyarılma, orgazm ve FSFI toplam puanı + 1 boyananlara göre anlamlı yüksek bulunmuştur (p<0.05).
Merkezi MC4R’nin uyarılmasının, hem hayvan deneylerinde hem de klinik çalışmalarda kadın cinsel uyarılmasında rol oynadığı saptanmıştır28.
Bremelanotid, cinsel tepkilerde yer alan beyin yollarını modüle etmek için öncelikle MC4R reseptörleri üzerinde hareket eden seçici olmayan bir melanokortin reseptör agonistidir7,29. Bremelanotid, Hipoaktif cinsel istek bozukluğu (HSDD) için FDA onaylı en son tedavidir. bremelanotid alan kadınlar, cinsel ilişkiye girerken uyarılma düzeylerinde artan memnuniyet bildirmişlerdir30. Kadın cinsel istek ve motivasyonunun düzenlenmesinde melanokortinerjik nörotransmisyonun kritik rolü, hem seksüel disfonksiyonlu kadınlarda hem de dişi sıçanlarda gösterilmiştir5. Tüm bu verileri bir araya getirerek, MC4R'nin cinsel uyarılma sırasında klitoris ve vajinada meydana gelen fizyolojik değişikliklerin kontrolünde tercihen rol oynadığı düşünülmüştür31. Melanocortin stimulating hormone (MSH) eklenen rat vajinal striplerinde direct vasküler ve nonvasküler düz kasların gevşediği ve subjektif ve MSH un genital uyarılmada yararlı olabileceği gösterilmiştir. Bu çalışmada distal ön duvar vajen dokusunda Melanokortin reseptörü, sitoplazmik boyanarak; skuamöz epitelde tespit edildi. Ancak melanokortin boyanması olanlar boyanma düzeyine göre FSFI puanları bakımından karşılaştırıldığında boyanma dereceleri arasında FSFI alt boyut ve toplam puan açısından anlamlı farklılık saptanmadı.
Uterin prolapsusta, uterosakral ligament örneklerinde bizim çalışmamızla aynı yarı kantitatif boyama skoru kullanarak OT ve OR immün boyama skorlarının çalışıldığı çalışmada, prolapsus ve prolapsus olmayan grubun uterosakral bağ numuneleri arasında hiçbir fark tespit edilmemiştir32. Buna karşın bu çalışma vajinada MC4R ve OR boyanma varlığının ileri evre prolapsusta anlamlı düşük olduğunu göstermiştir. İmmün boyamanın olmaması, hücrelerde düşük konsantrasyonlarda antijen veya maskelenmiş antijenlerin varlığını dışlayamaz. Bu yaklaşım düşük sayıda reseptör molekülü içeren bazı hücrelerin hedef olmayan hücreler olarak sınıflandırılmasına neden olmuş olsa da reseptör sayısının bir hücrenin, hormonuna yanıt verme yeteneğinin önemli bir belirleyicisi olduğuna dair kanıtlar vardır33. Bu sebeple anterior prolapsusun patogenezinde MC4R ve OR nin rol oynayabileceğine dair hipotezi destekleyecek daha fazla araştırma yapılmasına gerek vardır.
Sonuç olarak, bu çalışma insan vajinasında MC4R, OR ve AR'nin varlığını immunohistokimyasal olarak doğrular ve OR immunreaktivitesinin yoğunluğunun cinsel fonksiyonlarla olumlu ilişkisi olduğunu düşündürür. Elbette vajinal periferik reseptörlerin seksüel fonksiyonlar üzerindeki fizyolojik rolünü anlamak için daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
)
)
)
)
)
)
)
