Hipospadias, 100'den fazla genetik sebepli sendromun bir özelliği olarak ortaya çıkmaktadır. Bunların bazılarında mutasyonlar, cinsiyet farklılaşmasında rol oynayan genlerde belirlenmiştir. Örnek olarak X'e bağlı kısmi androjen insensitivite sendromu, androgen receptor genindeki (AR; Xq11-12) mutasyonlardan ve resesif kalıtımlı 5-alfa redüktaz yetersizliği, 5-alfa redüktaz genindeki (SRD5A2; 2p23) mutasyonlardan kaynaklanmaktadır. Ancak bu sendromlar çoğunlukla, diğer genital malformasyonlarla ilişkili ciddi hipospadiasla karakterizedir. Son zamanlarda, hipospadias alanında moleküler çalışmalarda kaydedilen ilerlemeler sonucunda, izole hipospadiasa sebep olan 2 gen açığa çıkarılmıştır. Bunlar X kromozomunda yer alan CXorf6 (MAMLD1) geni ve kromozom 1'de (1q32.3) yer alan ATF3 genidir
5.
Thai ve ark.5 son zamanlarda yaptıkları çalışmada hipospadias için kromozom 7q32.2-q36.1'de yeni bir yatkınlık lokusunu ortaya koymuşlardır. Daha sonra yapılacak çalışmalarda kromozom 7q32.2-q36.1 lokusunda yer alan genlerin hedef dokularda bilinen fonksiyon ve/veya ekspresyonlarına dayanarak mutasyon analizi yapılması hedeflenmektedir.
Kromozomal açıdan bakıldığında, çeşitli çalışmalarda hipospadiaslı hastalarda, 4p-, 18q-, kromozom 14'ün parasentrik inversiyonu ve Klinefelter sendromu gibi çeşitli kromozomal anomaliler bulunmuştur3. Yamaguchi ve ark.1 27 hipospadias olgusunda yaptıkları çalışmada, 3 kromozom anomalisi (3/27, %11.1) tespit etmişlerdir. Bu anomalilerin tümü cinsiyet kromozom anomalisi olup bir hastada 47,XXY, bir hastada 47,XXY/48,XXY,+21 ve bir hastada 46,XX/46,XY şeklindedir. Aarskog ve ark. hipospadiaslı 80 erkeğin 6'sında (%7.5) kromozom anomalisi tespit etmişlerdir. Bu anomalilerin tümü cinsiyet kromozom anomalisi şeklindedir6. Yabumoto ve ark7 131 hipospadiaslı hastada, 6 otozomal ve 10 cinsiyet kromozomu olmak üzere toplam 16 kromozomal anomali (%12.2) tespit etmişlerdir. Mansouri ve ark8 hipospadiaslı ve anorektal malformasyonlu bir hastada t(6;17)(p21.31;q11.2) de novo dengeli resiprokal translokasyonunu tespit etmişlerdir. Moreno-Garcia ve ark.6 yaptıkları bir çalışmada 100 hipospadiaslı hastanın 7'sinde (%7) kromozomal anomali tespit etmişlerdir. Anormal karyotipli 7 hastanın 4'ünde cinsiyet kromozom anomalisi ve 1'inde otozomal bir anomali bulunmuştur. Kromozom anomalisi tespit edilen 7 hastanın tümü hipospadiasa ilave olarak kriptorşidizm, yarık damak, yarık dudak, kısa boy, ambigious genitelia ve dismorfik özellikler gibi diğer konjenital anomalilerden bir kaçını içermektedir. 100 hasta içinde izole hipospadiaslı 26 hastanın karyotipi normal olarak tespit edilmiştir.
Çalışmamızda kromozom anomali insidansı %4.3 (1/23) olarak tespit edildi. Bu oran literatürdeki diğer çalışmalarla uyumludur. Ancak diğer çalışmalardan farklı olarak bu çalışmamızda cinsiyet kromozom anomalisi tespit edilmedi. Çalışmamıza dahil edilen 23 olgunun bir kısmında izole hipospadias, bir kısmında ise hipospadiasa ilave olarak mikrosefali, mikrognati, makrosefali, yarık damak/dudak, düşük kulak, gelişme geriliği, yele boyun, kriptorşidizm ve konjenital kalp anomalisi gibi defektlerden bir ya da bir kaçı birlikte bulunmaktadır. Dup3 tespit ettiğimiz olgu hipospadisa ilave olarak olarak mikrognati, mikrosefali, yarık damak ve düşük kulak anomalilerine sahiptir. Parsiyel trizomi 3p'de psikomotor ve mental retardasyon, kısa boyun, hipertelorizm ve/veya telekantus, yarık dudak/damak, mikrosefali, kısa boy, dolgun yanaklı karakteristik bir yüz, gastrointestinal malformasyonlar ve konjenital kalp defektlerini içeren yaygın malformasyonlar rapor edilmiştir9. Olgumuzda görülen konjenital anomaliler parsiyel trizomi 3p bulgularıyla uyumludur ancak hipospadisla bir ilişkisi olduğu daha önce rapor edilmemiştir. İki olguda tespit ettiğimiz inv9 daha önce hipospadiaslı olgularda bildirilmemiştir. İnv9 çoğunlukla normal bir varyant olarak gösterilmesine rağmen, infertilite, tekrarlayan düşükler ve fenotipik anomalilerle ilişkili olabileceğini destekleyen çalışmalar bulunmaktadır10.
Hipospadias ve kriptorşidizmli hastalarda kromozom anomali oranı çoğunlukla düşük olduğu için McAleer ve ark.11 rutin karyotip testinin gerekli olmadığını öne sürmektedirler. Ancak özellikle multipl konjenital anomalilerle birlikte görülen hipospadias ve kriptorşidizmli hastalarda kromozom analizi yapılmasının gerekli olduğu ileri sürülmektedir1.
Sonuç olarak ilave konjenital anomalilere sahip olan hipospadiaslı hastalarda kromozom anomali insidandı daha yüksektir ve bu olgulara rutin karyotip analizinin yapılmasının gerekli olduğunu düşünmekteyiz.