Bu çalışmanın bulguları, subpressör dozda NOS inhibisyonuyla beraber tuz yüklemesiyle gözlemlenen kan basıncı artışının patogenezinde, sempatik sistem aktivasyonunun katkısıyla ilgili literatürde var olan bilgileri destekleyen niteliktedir. Bunun yanında NOS enziminin inhibe edilmediği durumda, tuzlu diyete cevap olarak sempatik sistem aktivitesinde anlamlı artışlar olmakla birlikte, tuzlu diyetin kan basıncı artışına neden olmadığı tespit edilmiştir. Aynı zamanda İdrar VMA düzeyleri ile torasik aorta fenilefrin kasılma cevaplarına ait EC50 değerleri arasında negatif korelasyon olduğu tespit edilmiştir ki, bu bir reseptör down-regülasyonunu düşündürmektedir. Ayrıca, yüksek dozda NOS inhibitörü uygulamasında, subpressör doza göre karşılaştırmada, sempatik sistem aktivasyonunun anlamlı oranda düşük kaldığı gösteren bulgular elde edilmiştir.
Kan basıncının uzun süreli düzenlenmesinde nitrik oksit önemli role sahiptir16,17. L-arjinin-NO metabolik yolunun bloke edilmesinin, hem kısa dönemde, hem de uzun dönemde renal ve sistemik damar direncinin artmasına, renal kan akımının azalmasına, idrar akımının ve sodyum atılımının azalmasına ve dolayısıyla sıçanların kan basıncı artışı ve sodyum duyarlılığına neden olduğu gösterilmiştir6. Bu çalışmada subpressör doz olarak tanımlanan dozda NOS inhibitörü uygulaması 14 günlük sürede kan basıncında başlangıç değerlerine göre değişikliğe neden olmamıştır. Bu bulgu literatürle uyumludur5. 25 mg/kg/gün dozda NOS inhibitörü uygulaması ise başlangıç değerlerine göre karşılaştırıldığında anlamlı kan basıncı artışına neden olmuştur. bu artışın patogenezinde en önemli faktör olarak sistemik damar direnci artışı suçlanmaktadır6. NOS inhibitörlerinin uzun süreli uygulanmasıyla kan basıncında meydana gelen artışın sempatolitik bir ajan olan fentolamin (0.1 mg/kg i.v. bolus) infüzyonu ile dikkate değer bir şekilde önlenmesi kronik NOS inhibisyonu aracılı hipertansiyondan artmış sempatik aktivitenin sorumlu olabileceğini düşündürmektedir7,14,18. Bir başka çalışmada19 mezenterik vasküler yatak bir NO vericisi ile inkübe edildiğinde dokudaki noradrenalin düzeyinin azaldığı, L-NAME ile inkübe edildiğinde ise arttığı bildirilmiş ve buna dayanarak NOS inhibisyonunda periferik sempatik aktivitede artışla kan basıncının yükseldiği ileri sürülmüştür. Laboratuarımızda yapılan çalışmalarda 15 mg/kg/gün uzun süreli oral L-NNA uygulaması ile meydana getirilen kan basıncı yükselmesinin santral etkili sempatolitik ajan olan klonidin ile önlenmesi de sempatik sistem aktivasyonunun, bu tip hipertansiyon modelinde kronik uygulama esnasında meydana gelen kan basıncı artışına katkısı olabileceğini düşündürmektedir15. Ancak, akut ve yüksek dozda NOS inhibisyon çalışmalarında, sempatik sistem aktivitesinde barorefleks aracılı düşmelere işaret eden çalışmalar da mevcuttur12,13. Mevcut çalışmada da daha fazla kan basıncı değerlerine neden olan yüksek dozda NOS inhibisyonu yapılan gruplarda VMA değerlerinin kan basıncı artışı sağlanamayan Tuz grubundan anlamlı oranda düşük kalması bu görüşü doğrulamaktadır. Yine, kronik NOS inhibisyonu esnasında plazma katekolamin seviyelerinin değişmediğini ve ganglion blokajına artmış depresör yanıtın olmadığını gösteren karşıt bulgular içeren çalışmalar da mevcuttur20,21.
Mevcut çalışmanın metodolojisinde, sistemik damar direncinin belirleyici faktörlerinden biri olan sempatik sinir sisteminin ana metaboliti olan VMA idrar düzeyleri ve vasküler adrenerjik reseptörlerin duyarlılığı hakkında bilgi verebilecek olan, izole torasik aortada alfa-1 adrenerjik kasılma cevapları yer almaktadır. Subpressör dozda NOS inhibisyonu yapılan grupta kontrole göre karşılaştırmada kan basıncı artışı olmamasına karşın VMA düzeylerinde anlamlı artış görülmesi yanında, yüksek dozda NOS inhibitörü uygulanan grupta aynı düzeyde VMA artışıyla birlikte kan basıncında da anlamlı artış saptanması sempatik aktivite artışının, normal tuz diyeti alan gruplarda, yüksek dozda NOS inhibisyonuyla oluşturulan kan basıncı artışına primer olarak katılmadığını düşündürmektedir. Yine de NOS inhibisyonun şiddeti arttıkça VMA düzeylerinin de arttığı ve ilginç olarak torasik aortada alfa-1 adrenerjik kasılma cevaplarına ait EC50 (-Log10) değerlerinin de azaldığı ve VMA ile EC50 arasında negatif korelasyon ilişkisinin istatistiksel olarak anlamlı olduğu görüldü (data gösterilmedi). Bu bulgu sempatik sistem aktivasyonu sonucunda beklenebilen reseptör down-regülasyonunu düşündürmektedir.
Yüksek tuzlu diyet ilavesinin NOS inhibisyon hipertansiyon modelindeki patojenik rolüne dair veriler ise karışıktır. Bu model hipertansiyonda tuz ilavesiyle birlikte tuzun vücutta birikiminin kan basıncında bir yükselmeyi beraberinde getirdiği22, pressör6 ve subpresör4 dozda NOS inhibitörü uygulanmasının tuza duyarlılığa neden olduğu ve spontan tuza duyarlılığın ortaya çıkmasının altında yatan sebebin NO cevabının eksikliği olabileceğine dair kanıtlar içeren çalışmalar vardır. Tuza dirençli olduğu bilinen normal kan basıncı değerlerine sahip ratlarda yüksek tuz uygulaması HT geliştirmezken, tuza duyarlı ratlarda uzun süreli tuz uygulamasının kan basıncında anlamlı yükselmelere neden olduğu bilinmektedir23-27. Bu çalışmalarla uyumlu olarak, akut NOS inhibisyonunun basınç natriürez eğrisini sağa kaydığı ve böylece renal sodyum atılım yeteneğinin bozulduğu rapor edilmiştir28. NOS inhitörleri ile birlikte yüksek tuz diyeti uygulandığında ise kan basıncının daha fazla arttığı bildirilmiştir29. Kan basıncındaki bu yükselmeden renal sodyum tutulumunda bir artış sorumlu tutulsa da, çelişki olarak plazma sodyum düzeyinin değişmediğini gösteren sonuçlar da vardır30. Mevcut çalışmada, 14 gün boyunca tek başına yüksek tuz diyeti verilmesi kan basıncını değiştirmezken, subpresssör dozda NOS inhibitörü uygulamasına ilave olarak yüksek tuzlu diyet verildiğinde 14. gün sonunda başlangıca göre artmış kan basıncı gözlendi. Aynı zamanda, yüksek dozda NOS inhibitörü uygulaması sonucu gelişen hipertansif durumun tuz ilavesiyle anlamlı oranda şiddetlendiği tespit edildi ki, bu bulgular literatürle uyumluydu4-6,22,29.
Mevcut çalışmada özellikle tuzdan zengin diyetin, düşük dozda (subpressör doz) NOS inhibisyonunun kan basıncı artırıcı etkisine nasıl katkıda bulunduğunu aydınlatmak amacıyla idrarda 24 saatlik VMA düzeyleri ve vasküler adrenerjik kasılma yanıtları çalışıldı. Tek başına tuz uygulaması VMA düzeylerinde artmaya yol açmasına rağmen kan basıncını değiştirmedi. Tek başına subpressör dozda L-NNA uygulaması da, VMA düzeylerinde anlamlı artışa neden olduğu halde kan basıncında önemli bir değişiklik yapmadı. Subpressör dozda L-NNA ile beraber yüksek tuzlu diyet (%8) uygulamasında ise VMA düzeylerinin çok yüksek değerlere ulaşması ve beraberinde anlamlı kan basıncı artışı meydana gelmesi, bu model hipertansiyonda tuzun sempatik sistem aktivasyonuna ve dolayısıyla kan basıncı artışına primer katkısı olabileceğini düşündürmketedir. Ayrıca, organ banyosu çalışmalarında en yüksek VMA değerine sahip olan TLNNA5 grubunun EC50 (-Log10) değerlerindeki anlamlı azalma tespit edilmesi (artmış sempatik aktiviteden kaynaklı olası reseptör down-regülasyonunu) bu modelde, tuzun kan basıncını artırıcı etkisine sempatik aktivite artışının katılımına işaret edebilir.
Düşük doz L-NNA ve tek başına tuz yüklemesi yapılan gruplarda idrar VMA düzeylerinin artışına rağmen hipertansiyon gelişmemesi, sempatik sistem aktivitesinin hipertansiyon gelişmesine katılımını dışlayamadığı gibi, sempatik etkinliğin arttığı fakat, hipertansiyon gelişmesini indükleyecek düzeylere ulaşmadığına işaret edebilir. NOS inhibisyonunda plazma noradrenalin düzeyinin değişmediğini gösteren çalışmalar mevcut olmakla beraber bu durum noradrenalin siklusundaki bir artışı dışlayamamaktadır. Üstelik noradrenalin düzeyi değişmese dahi vasküler yataklarda sempatik duyarlılıkta meydana gelen bir artışın periferal vazokonstriksiyona ve dolayısıyla kan basıncının yükselmesine neden olabileceği muhtemeldir13.
Yapılan araştırmalar özellikle yüksek doz NOS inhibitörleri ile oluşturulan hipertansiyona böbrek, kalp ve damarlarda meydana gelen kalıcı yapısal ve/veya fonksiyonel değişikliklerin katkıda bulunabileceğine dair bulgular içermektedir31,32. Yüksek doz L-NAME uygulamasında, kardiyovasküler hipertrofi, renal arteriyollerde duvar kalınlaşması, fokal glomerüler kollaps, interstisyel ekspansiyon ve tübüler atrofiyi içeren yapısal hasar bulguları bildirilmektedir31-34. Düşük dozda fakat uzun süreli (5mg/kg/gün 2 ay ve 10 mg/kg/gün 3 hafta) L-NAME uygulandığında glomerüler skleroz ve renal vasküler duvar hasarı gözlenirken, 3 haftadan daha kısa sürelerde ise herhangi bir yapısal hasar gözlenmemiştir35,36. Uzun süreli uygulamada, kullanılan NOS inhibitörlerinin dozlarının düşük olmasına rağmen dokularda yapısal hasar meydana gelmesi, kronik NOS inhibisyonu aracılı hipertansiyonda yapısal hasarların kullanılan NOS inhibitörünün dozu kadar uygulama süresiyle de ilişkisinin önemine işaret edebilir. Bu çalışmada histopatolojik teknikler kullanılmadığından renal yapılarda meydana gelebilecek yapısal değişiklikler hakkında bilgimiz kısıtlıdır. Fakat yukarıda da değinildiği gibi mevcut çalışmada uygulanan dozlar ve uygulama sürelerinin literatürde belirtilmiş olan patolojilerin oluşması için rapor edilen sürelerden kısa olması, renal dokuda özellikle glomeruler yapıda dikkate değer bir değişimin olmadığını düşündürmektedir.
Sonuçta, bu çalışmanın bulgularına göre, subpressör dozda NOS inhibitörü ve beraberinde yüksek tuz içeren diyet uygulamasıyla HT gelişmesinde, sempatik sistem aktivitesinde artışının önemli katılımcı olabileceği, daha yüksek kan basıncı değerlerine neden olan NOS blokajında ise muhtemel refleks mekanizmalar üzerinden sempatik sistem aktivitesinin kna basıncına daha az oranda katılımcı olabileceği ileri sürülebilir.
)
)
)
