Primer Açık Açılı Glokomda Topikal Sabit Kombinasyon İlaç Tedavilerinin Göz İçi Basınç Üzerinde Etkileri

Amaç: Primer açık açılı glokom (PAAG) hastalarında brimonidin tartrat %0.2/timolol maleat %0.5 (BTSK), latanoprost %0.005/timolol maleat %0.5 (LTSK) ve dorzolamid hidroklorür %0.2/timolol maleat %0.5 (DTSK) topikal ilaç tedavilerinin göz içi basıncı (GİB) üzerine etkilerini incelemek amaçlandı.

Gereç ve Yöntem: Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim dalında Şubat-Temmuz 2009 tarihleri arasında, PAAG tanısı ile izlenen ve belirlenen ölçütlere uyan toplam 58 hasta (116 göz) rastgele atama ile; grup 1 (BTSK) için 18 hasta (34 göz), grup 2 (DTSK) için 20 hasta (34 göz) ve grup 3 (LTSK) için 20 hastaya (38 göz) ayrılarak çalışmaya alındı. Hastalarda ilaçlar başlanmadan önceki ve ilaçlar başlandıktan iki ay sonraki GİB ortalama değerleri kaydedildi ve birbiri ile kıyaslandı.

Bulgular: Grup 1, grup 2 ve grup 3 için ilaçlar başlanmadan önce gün içi elde edilen tüm GİB değerlerinin ortalamaları sırası ile; 22.38±2.07, 23.12±3.01 ve 22.64± 2.81 mmHg olarak bulundu. 2. ayda elde edilen GİB değerlerinin ortalamaları ise sırasıyla; 14.32±1.98, 14.51±2.14 ve 14.62±1.84 mmHg olarak bulundu. Her üç grup için başlangıç ve 2. ayda elde edilen GİB ölçümleri arasında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05). Her üç grupta da 2. ayda elde edilen GİB ortalamaları, başlangıçta elde edilen GİB ortalamalarına göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüş gösterdi (P<0,001).

Sonuç: Bu çalışmada GİB düzeyinin her üç ilaç ile de istenilen seviyelere gerilediği görüldü. Her üç ilacın GİB üzerine etkileri benzer olarak değerlendirildi.

Objectives: It was aimed to examine the effects of topical drug treatments of brimonidine tartrate 0.5%/ timolol maleate 0.2% (BTSK), latanoprost 0.005/timolol% maleate 0.5% (LTSK) maleate and dorzolamide hydrochloride 0.2%/timolol maleate 0.5% (DTSK) on intraocular pressure (IOP) in patients with primary open-angle glaucoma (POAG).

Materials and Methods: A total of 58 patients (116 eyes) with the diagnosis of POAG assigned randomly to three groups [group 1 (BTSK), n1=18 patients (34 eyes); group 2 (DTSK), n2=20 patients (34 eyes) and group 3 (LTSK), n3= 20 patients (38 eyes)] were enrolled in the Department of Ophthalmology, School of Medicine, Pamukkale University between February and July, 2009. Mean IOP values of the patients before the initiation of drugs and two months after drugs administration were recorded and compared with each other.

Results: Mean IOP values in the previous day of the drugs initiation were 22.38±2.07 mmHg for group 1, 23.12±3.01 mmHg for group 2 and 22.64± 2.81 for group 3 mmHg, respectively. The mean values of IOP obtained from the second month from group 1 to group 3 were founded as 14.32 ± 1.98, 14.51 ± 2.14 and 14.62 ± 1.84 mmHg, respectively. For all the three groups, a statistically significant difference was not determined in IOP measurements of the beginning and the second month of the study (P> 0.05). In all groups, mean IOP values obtained in the second month showed a statistically significant decrease when compairing with those in the beginning (P <0.001).

Conclusion: In our study, IOP values were regressed to the desired levels by using each of the three drugs. All three drugs have similar effects on IOP.

Introduction

Glokom, optik sinir başında ilerleyici atrofi, retina gangliyon hücrelerinde dejenerasyon ve görme alanı kayıpları oluşturan; tedavi edilmediği zaman optik atrofi yaparak görme kaybına neden olan, kronik, ilerleyici, iskemik bir optik nöropatidir[1]. Basit kronik glokom olarak da isimlendirilmekte olan primer açık açılı glokom (PAAG); göz içi basıncında (GİB) yükselme, optik sinir başında çanaklaşma, görme alanında kayıplarla giden bir hastalıktır. Sinsi başlangıçlı, ilerleyici, çift taraflı bir anterior optik nöropati türüdür. Genel olarak PAAG’ ler en yaygın görülen tür olup; tüm olguların % 55’ini oluşturur[2].

Glokomun başlangıç tedavisi göz içi basıncını düşürmek üzere bir veya daha fazla glokom ilacının topikal kullanılmasına dayanmaktadır. Topikal tedavi ile göz içi basıncında düşüş ve optik sinir başı vasküler perfüzyonunda iyileşme sağlanıp; hastalığın etkileri önlenebilmekte, azaltılabilmekte veya hastalığın progresyon hızı yavaşlatılabilmektedir. Tedavide bir topikal ilacın yeterli olmadığı durumlarda, ikili veya üçlü ilaç tedavileri ayrı ayrı uygulanabildiği gibi sabit kombinsyon şeklinde de kullanılabilmektedir. Sabit kombinasyon tedavilerinin pozoloji, kullanım rahatlığı ve yan etkiler açısından, birden çok ilacın bir arada kullanımına göre daha avantajlı olduğu bilinmektedir. Glokom hastalığının progresyonunu kontrol altına almada en önemli faktörlerden birisinin de hasta uyumu olduğu bildirilmektedir. Hasta uyumunda da birçok ilaç yerine sabit kombinasyon damlaların kullanımı klinisyenlere önemli bir avantaj sağlamaktadır[3,4].

Bu amaçla bu çalışmada yeni bir topikal sabit kombinasyon olan brimonidin tartrat %0.2/timolol maleat %0.5 (BTSK), latanoprost %0.005/timolol maleat %0.5 (LTSK) ve dorzolamid hidroklorür %0.2/timolol maleat %0.5 (DTSK) topikal ilaç tedavilerinin etkinlikleri araştırılacaktır.

Material and Method

Bu araştırma ileriye yönelik klinik bir araştırma olarak tasarlanmıştır. Şubat-Temmuz 2009 tarihleri arasında Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Göz Hastalıkları Anabilim dalında, PAAG tanısı ile izlenen ve belirlenen ölçütlere uyan 58 hasta (116 göz) çalışmaya dâhil edildi. Hastaların üç benzer gruba rastgele atanması, rastgele sayılar tablosu kullanılarak ayrıldı. Çalışma sürecinde hastalar ile doktorlar körlenerek bütün işlemler gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmada tüm muayeneler ve ölçümler aynı hekim tarafından yapıldı.

Pamukkale Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulundan gerekli izin alınmasından sonra (Karar No: 27.01.2009/ 01 sayı); çalışmaya katılan tüm hastalara aydınlatılmış onam formu okutularak yazılı izinleri alındı. Grup 1’deki hastalara (n=18/34 göz) brimonidin tartrat %0.2/timolol maleat %0.5 sabit kombinasyonu saat 08:00 ve 20:00 de uygulandı, grup 2’deki hastalara (n=20/34 göz) dorzolamid hidroklorür %0.2/timolol maleat % 0.5 sabit kombinasyonu ve grup 3’deki hastalara (n=20/38 göz) latanoprost %0.005/timolol maleat %0.5 sabit kombinasyonu sadece sabah 08:00’ de 8 hafta süre ile birer damla şeklinde kullanıldı.

Gönüllüler İçin Araştırmaya Dahil Olma Kriterleri: 35 yaş ve üzeri, göz içi basıncı değer aralığı 20-39 mmHg (saat 10.30’da yapılan 2 ölçümün aritmetik ortalaması) arası olan, açık ve normal görünümlü açıya sahip, tedavinin önemini kavrayabilecek ve istekli, primer açık açılı glokom hastaları çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya alınan hastalara PAAG hastalarında rutinde de uygulanan; oftalmik ve sistemik hikaye, Snellen eşeli ile görme keskinliği ölçümü, slit-lamp biomikroskopi ile ön segment muayenesi, göz yaşı kırılma zamanı (BUT) testi, Goldmann üç aynalı kontakt lensi ile gonyoskopik muayene, Goldmann applanasyon tonometrisi ile saat 08:30, 10:30, 12:00, 13:30, 15:30, 17:30’ da göz içi basıncı ölçümü, Schirmer testi, ultrasonik pakimetri (Nidek UP 1000 ultrasonic pachymeter, Nidek. Co. Ltd, Japan) ile merkezi korneal kalınlık ölçümü, dilatasyonlu fundoskopi, görme alanı (GA) testi (Humphrey Instruments Field Analyzer Model 740 otomatik perimetri) ve konfokal tarayıcı lazer oftalmoskopi (HRT II Heidelberg Engineering GmbH, Heidelberg, Germany) uygulandı.

Çalışmadan önce glokom için topikal tedavi alan hastalar arınma (wash-out) periyoduna (hastanın ilaç kullanmadan geçen daha önce kullandığı ilaçtan arınması için gerekli dönem) 4 hafta boyunca tabi tutuldular. Bu periyodu tamamlayan hastalara ve çalışmaya dahil edilmeden önce hali hazırda glokom tedavisi almayan hastalara, saat 10:30’ da 2 kez olmak üzere GİB ölçümü yapıldı ve bu ölçümlerin aritmetik ortalamaları alındı. Bu GİB ortalamasının değer aralığı 20-39 mmHg olan hastalar çalışmaya dahil edildi.

Araştırma Dışı Bırakılma Kriterleri: Bronşial astım ve ağır kronik obstruktif akciğer hastalığı hikayesi dahil olmak üzere reaktif solunum yolu hastalığı olanlar, sinüs bradikardisi, kalp pili (pace-maker) ile kontrol edilemeyen ikinci veya üçüncü derecede atrioventriküler bloğu, kalp yetmezliği, kardiyojenik şoku olanlar, monoamin oksidaz (MAO) inhibitör tedavisi alanlar, noradrenerjik iletiyi etkileyen antidepresan (ör; trisiklik antidepresnlar ve mianserin) kullananlar, ilaçların bileşenlerinden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olanlar, gebe veya emzirmekte olanlar, intraoküler travma, oküler cerrahi öyküsü olanlar, önceden kortikosteroid kullanım öyküsü olanlar (son iki ay içinde), kuru göz tanısı almış olanlar, kontakt lens kullananlar, oküler enfeksiyon ve göz içi basıncı ölçümünü etkileyebilecek korneal anomalileri olanlar çalışma dışı bırakıldı.

İlaçlar başlandıktan sonra 2. ayda hastalara görme keskinliği ölçümü, biomikroskop ile ön segment muayenesi, dilatasyonlu fundoskopi yapıldı.

İstatistiksel Yöntem: Tanımlayıcı istatistikler, nicel veriler için ortalama±standart sapma (SS), nitel veriler ise sayı ve yüzde ile özetlendi. Tahmini GİB değeri 23.80, standart sapması 2.35, sapma 0.05, tip I hata (α) 0.05 ve tip II hata (β) 0.80 olarak alındığında her grupta en az 17 bireyin bulunması gerektiği güç analizi ile hesaplandı (MedCalc 12.1.6 for Windows). Verilerin normal dağılıma uygunluğu Kolmogorov Smirnov testi, varyansların homojenliği ise Levene testi ile değerlendirildi. Normal dağılım varsayımının sağlandığı durumda nicel veriler tek yönlü varyans analizi ve bağımlı örneklerde t testi ile, normal dağılım varsayımının sağlanmadığı durumda ise Kruskal Wallis testi ve Wilcoxon testi ile karşılaştırmalar yapıldı. Nitel değişkenlerin karşılaştırılmasında Ki-kare testi kullanıldı. P<0.05 değerleri istatistiksel olarak anlamlı olarak değerlendirildi. Çalışmada elde edilen bulgular değerlendirilirken, istatistiksel analizler için SPSS 21.0 programı kullanıldı.

Results

BTSK’den 1 hasta ilaç uygulamasından sonra uykuya meyil şikayeti nedeniyle çalışmadan çıkarıldı. DTSK’den ve LTSK’den birer hasta, ilaçlar başlandıktan sonra yoğun allerijk reaksiyon sebebi ile çalışmadan çıkarıldı ve uygun tedavi için konsülte edildi.

Çalışmamızda tüm olguların ortalama yaşı 56.6±7.4 (37-70) idi. Olguların 28 (%44.8)’i erkek, 30 (%55.2)’si kadındı. Tablo 1, her üç grubun demografik özelliklerini özetlemektedir.

Her üç grubun demografik özellikleri arasında istatistiksel açıdan anlamlı fark saptanmadı (P>0.05).

Grupların ilaç başlanmadan önceki göz içi basıncı ile MKK değerleri Tablo 2’de özetlendi. Hastalar çalışmaya dahil edilmeden önce elde edilen grupların ilaç başlanmadan önceki göz içi basıncı ve MKK ortalamaları için üç grup ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05).

Grup 1 (BTSK), grup 2 (BTSK) ve grup 3 (BTSK) için ilaçlar başlanmadan önce gün içi elde edilen tüm GİB değerleri ve ilaçlar başlandıktan 2 ay sonraki gün içi elde edilen tüm GİB ortalamaları Tablo 3 ve Şekil 1’de gösterildi. Her üç grup için başlangıç GİB ölçümleri arasında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05). Her üç grup için 2. ayda elde edilen GİB ölçümleri arasında, istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (P>0.05).

Her üç grup için 2. ayda elde edilen GİB düşüş miktarları ve GİB düşüş yüzdeleri Tablo 4’de verildi. Her üç grupta da 2. ayda elde edilen GİB ortalamaları, başlangıçta elde edilen GİB ortalamalarına göre istatistiksel olarak ileri düzeyde anlamlı düşüş gösterdi (P<0.001). Her üç grup için 2. aydaki GİB ortalamalarındaki düşüş miktarları ve düşüş yüzdeleri arasında istatistiki açıdan fark saptanmadı (P>0.05).

Discussion

PAAG açık ön kamara açısı ve 21 mmHg üzerinde göz içi basıncı ile birlikte, optik sinir liflerinde edinsel kayıp ve görme alanında anormalliklerle giden, erişkinlerde görülen kronik, bilateral, sıklıkla asimetrik bir optik nöropatidir[1]. Glokomun tanı ve takibinde göz içi basıncı ölçümünün büyük önemi vardır. Nitekim göz içi basıncı halen glokomatöz hasar gelişiminde en önemli risk faktörüdür[5,6].

PAAG’da göz içi basıncı tek bir ilaçla hedeflenen düzeylere gerilemezse, cerrahi tedaviden önce birden çok ilacı bir arada kullanmak gerekebilir. Birden çok ilacın bir arada tedavide kullanılması hastaların tedaviye uyumunu güçleştirebilir. Sabit kombinasyon ilaçlar, damla uygulama süresi ve sayısını azaltacağından, hastaların tedaviye uyumunu arttırabilirler[7,8].

Bu çalışmada kullanılan ilaçlar tek tek incelendiğinde her üç ilacında etkili ve güvenli bir biçimde göz içi basıncı düşüşü sağladığı daha önce yapılan çalışmalarda da gösterilmiştir. Craven ve ark.[9]’nın yaptığı bir çalışmada PAAG hastalarında brimonidin tartrat %0.2/timolol maleat %0.5 sabit kombinasyonu, brimonidin tartrat % 0.2 ve timolol maleat %0.5 göz damlaları karşılaştırılmıştır. Üç ay süren ve 1159 hastanın katıldığı çalışmada BTSK kullanan grupta üçüncü ayın sonunda göz içi basıncında değer aralığı 4.9-7.6 mmHg olan düşüş elde edilmiştir. Thelen ve ark.[10]’nın yaptığı bir başka çalışmada ise hastalara BTSK başlanmıştır. Çalışmaya 816 hasta katılmıştır. Başlangıç GİB ortalamaları ile 6. haftada ölçülen GİB ortalamaları arasındaki fark istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur. Başlangıç GİB ortalamaları ve 12. hafta GİB ortalamaları arasındaki fark istatistiki açıdan anlamlı bulunmuştur. Altıncı hafta GİB ortalamaları ile 12. hafta GİB ortalamaları istatistiksel olarak benzer bulunmuştur. Çalışmada hedeflenen GİB 18 mmHg altı olarak kabul edilmiş ve bu hedefe ulaşan hasta oranı %79.5 olarak bulunmuştur.

Papaconstantinou ve ark[11]’nın yaptığı çalışmada 50 oküler hipertansif ve PAAG hastasına BTSK başlanmıştır. Çalışmaya başlanmadan önce tedavi alan hastalar ilaçtan arınma periyoduna alınmıştır. Buna göre hastalar kullandıkları ilaca göre 1 ya da 2 hafta süre ile bu periyoda tabi tutulmuşturlar. İlaçlar başlandıktan sonraki vizitlerde elde edilen GİB ölçümleri başlangıca göre istatistiksel açıdan düşüş göstermiştir. Bizim çalışmamızda arınma periyodu bu çalışmadan farklı olarak 4 hafta süre ile uygulanmıştır. Bizim çalışmamızda BTSK kullanan grup (Grup 1) için başlangıç GİB ortalaması ile 2. ayın sonundaki GİB ortalaması istatistiksel anlamda farklı bulundu.

Özkurt ve ark.[12]’nın yaptığı çalışmada GİB 30 mmHg ve üzeri olan glokom hastalara LTSK başlanmıştır. Tedavi başlangıcından itibaren 1. gün, 1. hafta, 1. ay ve 6. ayda GİB ölçümü ortalamaları incelenmiştir. Başlangıca göre diğer vizitlerdeki GİB ölçümleri istatistiksel açıdan anlamlı fark göstermiştir. Stewart ve ark[13]’nın yaptığı çalışmada hastalara LTSK başlanmıştır. Başlangıçta saat 08:00, 12:00 ve 16:00’da ölçülen göz içi basıncı ortalamaları incelenmiştir. Başlangıç ve 2. ayda ölçülen GİB ortalaması farkı istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur.

Bu çalışmada LTSK kullanan grup (Grup 3) için ortalama GİB düşüş miktarı yeterli olarak değerlendirildi. İkinci ay ile başlangıçta elde edilen GİB ortalamaları arası fark istatistiksel açıdan ileri düzeyde anlamlı olarak değerlendirildi.

Henderer ve ark.[14]’nın yaptığı çalışmada göz içi basıncı 30 mmHg ve üzeri olan hastalara dorzolamid hidroklorür %0.2/timolol maleat %0.5 sabit kombinasyonu başlanmıştır. Başlangıç GİB ortalaması ile birinci aydaki GİB ölçümü arasındaki fark istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. Başlangıç göz içi basıncı ortalaması ile ikinci ay GİB ölçümü arasında ki fark da istatistiki olarak anlamlı bulunmuştur. Birinci ay ile 2. ayda elde edilen göz içi basıncı ölçümleri arasında istatistiksel açıdan fark bulunmamıştır.

Bu çalışmada DTSK kullanan grup (Grup 2) için ortalama GİB düşüş len düzeydeydi. İkinci ay ile başlangıçta elde edilen GİB ortalamaları arası fark istatistiksel açıdan anlamlı olarak değerlendirildi.

Bu çalışma bahsi geçen diğer çalışmalardan farklı olarak daha az hasta ile ve tek merkezli olarak gerçekleştirilmiştir. Çoğu literatürde hastaların gözlerine ayrı ayrı ilaçlar başlanmıştır. Bu çalışmada ise 3 ayrı ilaç karşılaştırıldı. Bu sebepten ötürü her hasta ayrı bir ilaç grubuna alındı. Tedaviye uyumun arttırılması ve kullanım rahatlığı da göz önünde bulundurulduğunda hastaların tek ilaç kullanmasının daha uygun olduğu düşünüldü.

Konstas ve ark[15]’nın yaptığı çalışmada latanoprost %0.005 ve DTSK’ nun göz içi basıncı üzerine etkileri incelenmiştir. Göz içi basıncındaki gün içi değişimler değerlendirilmiştir. Göz içi basınçları ilaç başlanmadan önce, ilaç başlandıktan sonraki 2. ve 6. aylarda saat 08:00, 12:00, 16:00, 20:00, 24:00 ve 04:00’da ölçülmüştür. Başlangıç GİB ortalaması ile 2. Ay ortalaması arasındaki fark istatistiksel anlamda farklı değerlendirilmiştir. 2. ve 6. aylarda gün içi GİB değişimi istatistiksel açıdan anlamsız olarak değerlendirilmiştir.

Hatanaka ve ark.[16]’nın yaptığı çalışmada BTSK ile DTSK karşılaştırılmıştır. 8 hafta süren çalışmada göz içi basınçları saat 08:00, 10:30, 02:00 ve 04:00’da ölçülmüştür. 210 hastanın katıldığı çalışmada her iki grupta da istenilen düzeyde düşüş elde edilmiştir ve iki grup arasında fark saptanmamıştır. Shin ve ark.[17]’nın yaptğı çalışmada LTSK ile DTSK karşılaştırılmıştır. Her iki gruptada görülen GİB düşüş miktarları istatistiksel açıdan anlamlı olarak bulunmuştur. İki grup arasındaki göz içi basıncı düşürme miktarı farkı istatistiksel açıdan benzer bulunmuştur. Benzer şekilde 08:00 ve 20:00 saatleri arasında 2 saatte bir göz içi basıncı ölçümünün yapıldığı Konstas ve ark[18]’nın yaptığı çalışmada LTSK ile DTSK karşılaştırılmıştır. Her iki grup arasında başlangıç GİB değerleri istatistiksel açıdan benzer bulunmuştur. Her iki grup arasında 4. hafta sonunda elde edilen GİB değerleri istatistiksel açıdan benzer bulunmuştur. Her iki grupta da etkin bir GİB düşüşü sağlanmıştır.

Bu çalışmada hasta sayısının az olması, çalışmanın tek merkezli olması ve çalışma süresinin kısa tutulması araştırmanın kısıtları olarak görülebilir. Hastaların göz içi basınçları saat 08:30, 10:30, 12:00, 13:30, 15:30 ve 17:30’da ölçüldü. Ancak günlük GİB takibinin gün içine yayılarak ve gece ölçümlerinin de yapılması daha güvenli sonuçlar verebilir. İncelenen çalışmalardan farklı olarak, çalışmamızda hastaların her iki gözüne aynı ilacın uygulanması, kullanım rahatlığı ve çalışmanın güvenilirliği açısından bir avantaj olarak değerlendirilebilir.

Sonuç olarak elde edilen bulgular incelendiğinde, her üç ilacın da PAAG’li hastalarda GİB’yi benzer düzeyde ve etkin olarak düşürdüğü belirlenmiştir. Bununla birlikte hastaların daha uzun süreli takibi ve Optik Koherens Tomografi gibi ileri tetkik cihazların kullanımı, GİB ölçümlerinin gün içine yayılarak geceyi de kapsayacak şekilde değerlendirilmesi ve Pascal Dinamik Kontur Tonometri ile de ölçülmesine ihtiyaç duyulmaktadır.

References

1. Hollows FC, Graham PA. Intraocular pressure, glaucoma, and glaucoma suspects in a defined population. Br J Ophthalmol 1966; 50: 570-586.
2. Bengisu Ü. Glokom. Göz hastalıkları. Ankara: Palme Yayınları, 1998: 139-158.
3. Choudhri S, Wand M, Shields MB. A comparison of dorzolamid-timolol combination versus the concomitant drugs. Am J Ophthalmology 2000; 130: 832-833.
4. Higginbotham EJ, Feldman R, Stiles M, Dubiner H. Latanoprost and timolol combination therapy vs monotherapy: one- year randomized trial. Arch Ophthalmol 2002; 120: 915-922.
5. Quigley HA. Number of people with glaucoma wordwide. Br J Ophthalmol 1996; 80: 389-393.
6. Bengtsson B. Incidence of manifest glaucoma. Br J Ophthalmol 1989; 73: 483-487.
7. Patel SC, Spaeth GL. Compliance in patients prescribed eyedrops for glaucoma. Ophthalmic Surg 1995; 26: 233-236.
8. Sheerwood MB, Craven ER, Chou C, et al. Twice-daily 0.2% brimonidine/ 0.5% timolol fixed combination therapy vs monotherapy with timolol or brimonidine in patients with glaucoma or ocular hypertension: A 12-month randomized trial. Arch Ophthalmol 2006; 124: 1230-1238.
9. Craven ER, Walters TR, Williams R, et al. Brimonidine and timolol fixed-combination therapy versus monotherapy: a 3- month randomized trial in patients with glaucoma or ocular hypertension. J Ocul Pharmacol Ther 2005; 21: 337-348.
10. Thelen U, Buchholz P, Kimmich F. Treatment of patients with primary open-angle glaucoma with a fixed combination of brimonidine 0.2%/timolol 0.5%: Multicenter, open-label, observational study in Germany. Curr Med Res Opin 2009; 25: 1003-1009.
11. Papaconstantinou D, Georgalas I, Kourtis N, et al. Preliminary results following the use of a fixed combination of timolol-brimonidine in patients with ocular hypertension and primary open-angle glaucoma. Clin Ophthalmol 2009; 3: 227-230.
12. Ozkurt YB, Sengor T, Evciman T, et al. Administration of the fixed combination of latanoprost 0.005% and timolol 0.5% in glaucoma patients with an intraocular pressure over 30 mmHg. Clin Ophthalmol 2009; 3: 337-339.
13. Stewart WC, Stewart JA, Day DG, Sharpe ED, Jenkins JN. Efficacy and safety of the latanoprost/timolol maleate fixed combination vs concomitant brimonidine and latanoprost therapy. Eye 2004; 18: 990-995.
14. Henderer JD, Wilson RP, Moster MR, et al. Timolol/dorzolamide combination therapy as initial treatment for intraocular pressure over 30 mm Hg. J Glaucoma 2005; 14: 267-270.
15. Konstas AG, Kozobolis VP, Tsironi S, et al. Comparison of the 24-hour intraocular pressure-lowering effects of latanoprost and dorzolamide/timolol fixed combination after 2 and 6 months of treatment. Ophthalmology 2008; 115: 99-103.
16. Hatanaka M, Grigera DE, Barbosa WL, Jordao M, Susanna R. An eight-week, multicentric, randomized, interventional, open-label, phase 4, parallel comparison of the efficacy and tolerability of the fixed combination of timolol maleate 0.5%/brimonidine tartrate 0.2% versus fixedcombination of timolol maleate 0.5%/dorzolamide 2% in patients with elevated intraocular pressure. J Glaucoma 2008; 17: 674- 679.
17. Shin DH, Feldman RM, Sheu WP; Fixed Combination Latanoprost/Timolol Study Group. Efficacy and safety of the fixed combinations latanoprost/timolol versus dorzolamide/timolol in patients with elevated intraocular pressure. Ophthalmology 2004; 111: 276-282.
18. Konstas AG, Kozobolis VP, Lallos N, et al. Daytime diurnal curve comparison between the fixed combinations of latanoprost 0.005%/timolol maleate 0.5% and dorzolamide 2%/timolol maleate 0.5%. Eye 2004; 18: 1264-1269.