Prematüre Bebeklerde Patent Duktus Arteriyozusun Kapatma Tedavisi İçin Kullanılan Parasetamol ve İbuprofenin Etkinliğinin Karşılaştırılması

Amaç: Prematüre bebeklerde doğumsal kalp hastalıkları içinde de en fazla Patent Duktus Arteriozus (PDA) görülmektedir. Biz bu çalışmada PDA’nın medikal kapatılması için kullanılan parasetamol ve ibuprofenin etkinliğini ve güvenliğini karşılaştırmayı amaçladık.

Gereç ve Yöntem: Bu çalışmada 1 Ocak 2014 ile 30 Haziran 2017 tarihleri arasında yenidoğan servisinde yatan ve PDA’nın medikal olarak kapatılması amacıyla parasetamol veya ibuprofen tedavisi alan prematüre bebeklerin, tedaviye verdikleri yanıtlar, tedavinin yan etkileri, PDA’nın kapanması ile biyokimya ve tam kan parametrelerinin olası ilişkisi araştırılmıştır.

Bulgular: Çalışmaya tedaviden önce ekokardiografide geniş PDA saptanmış olan 31’i kız, 32’si erkek olmak üzere toplam 63 prematüre bebek alındı. Parasetamol uygulanan hastaların %81.2’sinde klinik yanıt alınmıştır. İbuprofen uygulanan hastaların ise %77.4’ünde klinik yanıt alınmıştır. Hastaların prematür retinopatisi, bronkopulmoner displazi, nekrotizan enterekolit, intraventriküler kanama, sepsis, hiperbilirubinemi, renal patoloji tanısı almasında uygulanan tedaviye göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (p>0.05). Oligüri, kan üre ve kreatinin değerlerinde yükselme, karaciğer enzimlerinde yükselme, trombositopeni gibi yan etkiler açısından iki tedavi protokolü arasında anlamlı farklılık görülmedi.

Sonuç: Çalışmamızda PDA’nın medikal kapatma tedavisinde parasetamolün ibuprofen kadar etkili olduğunu gözlemledik. Ayrıca PDA’nın kapanma, yeniden açılma ve cerrahi ligasyon ihtiyacı açısından her iki ilacın benzer olduğunu, komplikasyon ve yan etkileri açısından fark olmadığını gözlemledik.

Objective: Patent Ductus Arteriosus (PDA) is the most common congenital heart disease in premature infants. In this study, we aimed to compare the efficacy and safety of paracetamol and ibuprofen used for medical closure of PDA.

Materials and Methods: In this study, we investigated the responses of premature infants hospitalized in the neonatal ward between January 1, 2014 and June 30, 2017 who received paracetamol or ibuprofen treatment for medical closure of PDA, the side effects of the treatment, and the possible relationship between closure of PDA and biochemistry and whole blood parameters.

Results: A total of 63 premature infants, 31 girls and 32 boys, with large PDA on echocardiography before treatment were included in the study. Clinical response was obtained in 81.2% of patients treated with paracetamol. Clinical response was obtained in 77.4% of the patients treated with ibuprofen. There was no statistically significant difference in the diagnosis of retinopathy of prematurity, bronchopulmonary dysplasia, necrotizing entecolitis, intraventricular hemorrhage, sepsis, hyperbilirubinemia and renal pathology according to the treatment (p>0.05). There was no significant difference between the two treatment protocols in terms of side effects such as oliguria, elevated blood urea and creatinine values, elevated liver enzymes and thrombocytopenia.

Conclusion: In our study, we observed that paracetamol was as effective as ibuprofen in the medical closure of PDA. We also observed that both drugs were similar in terms of closure, reopening and the need for surgical ligation of PDA, with no difference in complications and side effects.

Giriş

Doğumsal kalp hastalıkları, konjenital malformasyonlar arasında en sık görülenler olup perinatal mortaliteye en çok neden olan doğumsal defektlerdir [1]. Türkiye de Sağlık Bakanlığı Bebek Ölüm Oranı 2012-2018 raporuna göre, konjenital anomaliler tüm bebek ölüm nedenleri arasında %25 ile ikinci sırada yer almaktadır ve konjenital kalp hastalığı en yaygın anomali olarak bildirilmiştir [2]. Doğumsal kalp arasında özellikle preterm bebeklerde soldan sağa önemli şanta neden olan patent duktus arteriozus (PDA)’nın, artmış neonatal morbidite ve mortalite ile yakından ilişkili olduğu bilinmektedir [3].

Patent duktus arteriozusun klinik özellikleri, sol-sağ şantın derecesine ve hastadaki kardiyak ve pulmoner dirençlere bağlı olup geniş PDA varlığında pulmoner vasküler direnç sistemik vasküler dirençten düşük ise sistemik kan akımı pulmoner damarlara yönelir. Patent duktus arteriozuslu bebeklerde nekrotizan enterokolit, bronkopulmoner displazi, beslenme intoleransı, konjestif kalp yetersizliği, uzamış ventilatör bağımlılığı ve ventrikül içi kanama riskleri artmıştır. Hastanın tedavi edilmeden kaldığı süre ne kadar uzarsa, komplikasyonların gelişme olasılığı da o kadar artar. Preterm bebeklerde PDA’nın görülme sıklığı %20 ile %60 arasında değişmekte olup bu insidans gebelik haftası ve doğum ağırlığı ile ters orantılıdır [4-6]. Hemodinamik olarak anlamlı PDA saptanan term ve prematüre bebeklerde PDA’nın öncelikle medikal tedavi ile aksi takdirde transkateter veya cerrahi girişim ile kapatılması gerekmektedir. Bir PDA nın klinik olarak anlamlı olması M-Mod Ekokardiyografi ile değerlendirilir. Eğer sol atriyum çapının (LA) aort kökü çapına (Ao) oranı 1.4'ten fazla ise hemodinamik olarak anlamlı PDA (HsPDA) anlamına gelir. Yine abdominal aortada diyastolde kan akışının tersine dönmesi ile ortaya çıkan önemli şant kanıtı da HsPDA'ya işaret etmektedir [7].

Patent duktus arteriozosun tıbbi tedasinde iki siklooksijenaz inhibitörü (indometazin ve ibuprofen) PDA nın medikal tedavisinde tüm dünyada yaygın olarak kullanılmaktadır [8,9]. Son yıllarda prostoglandin sentaz inhibitörü olan parasetamol özellikle geleneksel nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kontrendike olduğu olgularda veya bu ilaçların PDA kapanmasını sağlamada başarısız olması gibi durumlarda PDA kapanmasında etkili olduğu gösterilmiştir [10,11]. Halen PDA nın medikal tedavisi için etkin yol tartışılırken 2025 yılında Pakistan da prematüre yenidoğanlarda patent duktus arteriyozusun kapatılmasında parasetamol ve ibuprofenin etkinliğini karşılaştırmak amacıyla çalışma yapılmıştır. Oral parasetamol ve oral ibuprofen tedavilerin etkinliği tedavi süresinin sonunda değerlendirilmiş ve neticede parasetamolün patent duktus arteriosus'u kapatmada ibuprofen'den daha etkili olduğu sonucuna varılmıştır [12].

Biz de bu çalışmada PDA tanılı prematüre bebeklerde hem IV hem oral verilen ibuprofen ve parasetmolün etkinliğinin yanı sıra yan etkisi ve bu hastaların labaratuvar değerleri ile klmik değişkenler arasındaki ilişkiyi inceledik.

Gereç ve Yöntem

Araştırma ve Yayın Etiği:

Bu çalışmada, Dicle Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Yenidoğan Servisi’nde 1 Ocak 2014 ve 30 Haziran 2017 tarihleri arasında yatırılarak izlenen PDA tanısı almış hastalar incelendi. Medikal tedavi verilmesi uygun görülen doğum haftası 37 hafta altında olan 63 bebeğin oral ibuprofen, oral parasetamol ve intravenöz parasetamol uygulanma sıklığı ve etkinliği retrospektif olarak incelendi.

Çalışmada 37 hafta ve üstünde doğan bebekler, tedavi sonrası kontrol EKG bakılamamış olan hastalar, eksik tedavi alan, kompleks kalp hastalığı olan, PDA kapatma tedavisinden önce herhangi bir nedenle parasetamol, ibuprofen veya herhangi bir COX inhibitörü uygulanan hastalar dahil edilmedi.

Klinik olarak üfürüm, hipotansiyon, solunum bozuklukları, sıçrayıcı nabız, hiperaktif prekordium varlığı; EKG’de sol atriyum/ aort kökü oranı >1.5 veya renkli doppler EKG’de duktal alanın en dar yerindeki çapının >1.5 mm olması durumunda PDA’nın hemodinamik olarak önemli olduğu kabul edildi. İbuprofenin ilk dozu 10 mg/kg oral olarak uygulanmıştır. Daha sonra 24 saat ara ile 5 mg/kg olmak üzere en az 3, en fazla 5 gün uygulanmıştır. Parasetamol ise 15 mg/kg/doz olarak 6 saatte bir olmak üzere en az 3, en fazla 5 gün uygulanmıştır. Medikal kapatma uygulanan hastanın klinik bulgularının düzelmesi ve EKO’ da PDA’ya ait akımın kaybolduğu veya şantın minimal olduğu vakalarda tedavinin başarılı olduğu, klinik ve ekokardiyografide hemodinamik olarak önemli PDA bulgularının devam ettiği vakalarda tedavinin başarısız olduğu kabul edildi. İbuprofen veya parasetamol verilen hastalar hematolojik, renal, gastrointestinal ve serebral yan etkiler yönünden değerlendirildi. Serum BUN, kreatinin, sodyum düzeyleri ile trombosit sayıları tedavi öncesi ve sırasında yapılan tetkikler incelenerek değerlendirildi. Tedavi sürecinde serum kreatinin düzeyinin 1,6 mg/dl üzerinde olması, idrar çıkışının 0,5 ml/kg/saatten az olması, serum sodyum düzeyinin 125 mEq/L’den düşük ve trombosit sayısının 60,000 /mL³ altında olması yan etki olarak kabul edildi. Tüm bebeklerin tedavi öncesi ve sonrası IVK ve 29 periventiküler lökomalazi açısından çekilmiş olan kranial ultrasonografileri incelendi.

İstatistiksel Analiz: Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metotların (Frekans, Yüzde, Ortalama, Standart sapma) yanı sıra normal dağılımın incelenmesi için Kolmogorov-Smirnov dağılım testi kullanıldı. Niteliksel verilerin karşılaştırılmasında ise Pearson Ki-Kare testi ve Fisher Exact test kullanıldı. Niceliksel verilerin karşılaştırılmasında iki grup durumunda, normal dağılım gösteren parametrelerin gruplar arası karşılaştırmalarında bağımsız örnekler (independent samples) t-testi kullanıldı. Sonuçlar %95 güven aralığında, p<0.05 anlamlılık düzeyinde ve p<0.01 p<0.001 ileri anlamlılık düzeyinde değerlendirildi.

Bulgular

Patent duktus arterouz nedeniyle medikal kapatma tedavisi uygulanan prematüre bebekler incelendiğinde; bebeklerin 31’inin kız (%49.2), 32’sinin erkek (%50.8) olduğu görüldü. Medikal kapatma tedavisi uygulanan bebeklerin 10’u (%15.9) çoğul gebelik sonrasında doğmuştur. Araştırmamızda yer alan yenidoğan bebeklerin klinik özellikleri Tablo 1 de gösterilmiştir.

Medikal PDA kapatma tedavisi uygulanan yenidoğan bebeklerin doğum haftası ortalama 27.8±3.1 hafta, doğum kilosu ortalama 1178.4±499.1 gr olarak hesaplandı. İbuprofen ve parasetamol alan hastaların doğum haftası ve doğum kilosunun benzer olduğu görüldü (p>0.05) (Tablo 2).

Medikal PDA kapatma tedavisi uygulanan tüm bebeklerde tedaviden önce EKO ile geniş PDA saptanmıştır. Hastaların tamamında tedavi öncesi EKO’da LV fonksiyonu normal olarak saptanmıştır. Hastaların %12.6’sının tanı anında ek kardiak patolojisi (ASD, VSD) olduğu saptandı. Hastaların 5’inde PDA’ya ek olarak sadece ASD görülürken 3 hastada ASD ve VSD birlikte görüldü. Medikal PDA kapatma tedavisi uygulanan yenidoğan bebeklerin tanı anındaki EKO bulguları verilmiştir. Buna göre yenidoğan bebeklere EKO yapılma günü ortalama 6.5 gün olarak tespit edilmiştir. Yenidoğan bebeklerin tanı anı ortalama PDA çapı 2.4 mm; gradiyenti 29.7 mmHg; LA/Ao oranı 1.4 olarak hesaplanmıştır.

Medikal kapatma uygulanan bebeklerin 8’ine oral, 24’üne IV olmak üzere toplam 32 hastaya (%50.8) parasetamol uygulanmıştır, diğer 31 hastaya (%49.2) ise oral ibuprofen uygulandığı görülmüştür. Oral parasetamol uygulanan bebeklerin tamamında klinik yanıt alınmıştır. İntravenöz ve oral parasetamol uygulanan bebekler birlikte değerlendirildiğinde parasetamol uygulanan hastaların %81.2’sinde, ibuprofen uygulanan hastaların ise %77.4’ünde klinik yanıt alınmıştır. Ancak aradaki fark istatistiksel olarak benzerdi. Diğer tüm değişkenler uygulanan tedavi yöntemine göre karşılaştırıldığında istatistiksel olarak benzerdi (p>0.05). Hastaların tedavi sonrası LA/Ao oranı belirgin olarak düzelmiştir (p<0.05). İlk kürde verilen tedavi süresi oral-IV parasetamol tedavi yöntemi uygulanan hastalarda daha yüksektir. Diğer yandan tedavi sonrası LA/Ao oranı oral ibuprofen tedavi yöntemi uygulanan hastalarda daha yüksek saptanmıştır (Tablo 3).

IV parasetamol tedavisi ve oral ibuprofen tedavisi uygulanan bebeklerin tedavi öncesi ve tedavi sonrası klinik, laboratuar ve EKO bulguları karşılaştırılmıştır. Bakılan parametrelerden her iki tedavi için tedavi öncesi LA/Ao oranı (p=0.039) ve tedavi sonrası LA/Ao oranı (p=0.024) arasında istatisliksel olarak anlamlı fark olduğu görüldü. Her iki parametrenin de IV parasetamol uygulanan bebeklerde daha düşük olduğu gözlenmiştir. İntravenöz parasetamol tedavisi ile oral ibuprofen tedavisinin etkinliği açısında istatistiksel olarak anlamlı bir fark saptanmadı (p>0.05). İntravenöz parasetamol uygulanan hastaların %75’inde, ibuprofen uygulanan hastaların ise %77.4’ünde tedaviye yanıt alındığı görüldü. Hastaların tanı anı hemoglobin, hemotokrit, AST, ALT, üre ve kreatinin değerlerinde uygulanan tedavi yöntemine göre anlamlı fark görülmemiştir (p>0.05). (Tablo 4)

Hastaların tedavi öncesi trombosit ortalaması 245.0 103 /µl, tedavi sonrası trombosit ortalaması 338.8 103 /µl olarak saptandı. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası trombosit değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark olduğu saptandı (p<0.05).

Medikal kapatma tedavisi verilen yenidoğan bebeklerin %47.6’sında PDA kapanmıştır, %31.8’inde PDA küçülmüştür ve %20.6’sında geniş PDA saptanmıştır. Hastaların %73’ü taburcu olurken, %27’si exitus olmuştur. Taburcu olan 46 hastanın 30’unda PDA kapanmıştır, 11 hastada ince PDA, 5 hastada geniş PDA görülmüştür.

Yenidoğan bebeklerin tedavi öncesi gradiyent, PDA çapı ve LA/Ao oranı değerlerinin tedaviden sonra nasıl değişiklik gösterdiği araştırılmıştır. Buna göre tedavi öncesi gradiyent, PDA çapı ve LA/Ao oranı ortalama değerleri ile tedaviden sonraki ortalama değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmıştır (p<0.05). Uygulanan tedaviler hastalar üzerinde etkili olmuş, tedaviden sonra tüm değişkenlerde düzelme saptanmıştır. Tedavi yönteminin yenidoğan bebek hastaların tedavi sonrası ROP, BPD, NEK, İVK, kardiak dışı ek patoloji (sepsis, hiperbilirubinemi, renal patoloji vb.) tanısı almasında etkili olup olmadığı ki kare testi ile araştırılmıştır. Yapılan test sonucuna göre tedavi sonrası bu komplikasyonlar ile verilen tedavi arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişkinin olmadığı saptanmıştır (p>0.05).

Tablo 5’de yenidoğan bebek hastaların taburcu ve exitus olmasında etkili olabilecek tedavi öncesi, tedavi anı ve tedavi sonrasına ilişkin değişkenler araştırılmıştır. Bunun için ilgili değişkenler için bağımsız t testi yapılmıştır. Yapılan analiz sonucuna göre hastaların tanı anında hemoglobin, hemotokrit, üre ve kreatin değeri hastanın son durumuna göre istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermiştir (p<0.05). Exitus olan 17 hastadan 12’sine 1 kür tedavi uygulanmış, diğer 5 hastaya 2 kür tedavi uygulanmıştır. Exitus olan hastaların 11’inde 1.kür veya 2.kür sonrasında medikal kapanma sağlanmıştır. Medikal kapanma olmayan 6 hastaya bir sonraki kür veya girişimsel işlem uygulanamadan hastalar exitus olmuştur.

Tartışma

Araştırmaya alınan hastalarımız arasında ibuprofen (%49.2) ve parasetamol (%50.8) için PDA kapanma oranının benzer olduğunu gözlemledik. İbuprofen uygulanan 31 hastada %77.4 klinik yanıt alınmıştır. Oral parasetamol uygulanan 8 hastanın tamamında, intravenöz parasetamol uygulanan 24 hastada ise %75 klinik yanıt alınmıştır. Oral ve IV parasetamol alanlar birlikte değerlendirildiğinde parasetamol alanların %81.2’sinde klinik yanıt alınmıştır. Uygulanan tedavi yöntemine göre bronkovasküler displazi, nekrotizan enterokolit, kardiak dışı ek patoloji (sepsis, hiperbilirubinemi, renal patoloji vb.) gibi komplikasyonların gelişmesinde istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi. Medikal PDA kapatma işlemi sonrası bebek hastaların %7.9’unda tekrar açılma görülmüş ve %6.3’üne PDA ligasyonu uygulanmıştır. Tüm bu bulgular doğrultusunda PDA’nın medikal kapatma tedavisinde parasetamolün ibuprofen kadar etkili olduğunu gözlemledik. Ayrıca PDA’nın kapanma, yeniden açılma ve cerrahi ligasyon ihtiyacı açısından her iki ilacın benzer olduğunu, komplikasyon ve yan etkileri açısından fark olmadığı şeklinde değerlendirdik.

Hemodinamik açıdan anlamlı PDA’nın konjestif kalp yetersizliği, nekrotizan enterokolit, kafa içi kanama oluşumu ile ilişkili olduğu bu sebeplerden dolayı yenidoğan mortalitesi ve morbiditesi açısından önemli olduğu bilinmektedir [13,14]. Hemodinamik açıdan anlamlı PDA’nın erken dönemde kapatılması sayesinde kronik akciğer hastalıklarının gelişmesinde, mekanik solunuma bağlı kalma sürelerinde, beslenme yetersizliği, böbrek yetmezliği ve diğer komplikasyonların ortaya çıkma sıklığında azalma olduğu bildirilmiştir [15,16]. PDA’nın erken kapatılması gerekliliğini savunanlar yanında PDA’ nın kapatılmasının klinik sonuçlara etki etmediğini bildiren çalışmalar da vardır [17]. Patent duktus arteriozus varlığında öncelikle sıvı kısıtlaması ve medikal tedavi uygulanması, tedavinin başarısız veya kontrendike olduğu durumlarda ise transkateter veya cerrahi olarak kapatılması şeklinde uygulamalar yapılmaktadır [18]. Çünkü cerrahi kapatmaya bağlı yineleyen laringeal sinir hasarı, şilotoraks, pnömotoraks, sol ventrikül işlev bozukluğu ve skolyoz gibi komplikasyonlar görülebilmektedir [19]. Duktus arteriozus, miadında doğan bebeklerde damar duvarı düz kaslarının kasılması sonucu doğum sonrası hızlı bir şekilde kapanır. Preterm bebeklerin duktus düz kaslarının kasılması çok değişken olup genellikle de yeterli olmamaktadır [20]. Bizim çalışmamızda geniş duktusu olan preterm bebeklerin duktuslarında kendiliğinden kapanma olmadığı gözlendi. Hastaların medikal tedaviye veya cerrahi tedaviye ihtiyaç gösterdiği görülmüştür.

Prematürelerde PDA kapanmasını kolaylaştırmaya yönelik olarak kullanılan ilk ilaç siklooksijenazı inhibe eden indometazindir [21]. İndometazin, prematürlerde daha çok olmak üzere böbrek kan akımında azalma ile böbrek fonksiyon bozukluğu, bağırsak kan akımında bozulma ile nekrotizan enterokolit riskini artırabilmektedir [22]. Medikal ve cerrahi kapatma tedavilerinin de olası komplikasyonları nedeniyle araştırmacılar PDA tedavisinde son zamanlarda yeni arayışlara yönelmişlerdir. Bu maksatla PDA tedavisinde prostoglandin sentaz inhibitörü olan parasetamol kullanılmaya başlanmıştır [23]. Bazı kişilerin asetaminofenin PDA kapanması için güvenli ve etkili bir tedavi olduğunu öne sürmüş olsa da hepatoksisite ve pulmoner riskleri büyük ölçüde bilinmemektedir [24]. Hammerman ve ark. [25], iki kez ibuprofen ile PDA’sı kapanmayan veya ibuprofenin verilmesine engel olduğu beş olguya altı saat aralıklarla 15 mg/kg/doz’dan verilen ağızdan parasetamol tedavisiyle ilk üç günde olguların tamamında duktusun kapandığını veya küçüldüğünü, hiçbir yan etkinin görülmediğini bildirmişlerdir. Bir başka çalışmada ise aynı gerekçelerle sekiz olguya uygulanan parasetamol tedavisiyle %87.5 oranında başarı sağlandığı belirtilmiştir [26]. Bizim çalışmamızda duktusu olan 63 hastanın 50’sinde (%79.3) medikal tedaviye yanıt alınmıştır. Bu hastalarda medikal tedavide parasetamol veya ibuprofen kullanılmıştır. Bebek hastaların %50.8’ine oral veya intravenöz parasetamol tedavisi, %49.2’sine oral ibuprofen tedavisi uygulanmıştır. Parasetomol uygulanan hastaların %81.2’sinde, ibuprofen uygulanan hastaların %77.4’ünde klinik yanıt alınmıştır. Hastaların %39.7’sine dekonjestif tedavi uygulandı. Dekonjestif tedavi olarak furosemid veya furosemid+kaptoril birlikte uygulandığı saptandı. Çalışmamızda ayrıca yenidoğan bebeklere PDA tedavisi için ortalama 1.29 kür uygulanmıştır. Birinci kürde tedavinin ortalama 4, 6 gün sürdüğü, ikinci kürde tedavinin ortalama 4, 8 gün sürdüğü görüldü.

Roofthooft ve ark. [27], ortalama gestasyon yaşı 25 1/7 (23 6/7-26 6/7) olan 10 bebeğe (9'una IV1'ine oral yolla) 60 mg/kg/gün doz ile parasetamol verildiğinde, ortalama yaşı 22 gün olanlarda PDA'nın kapanmadığını ve bu 7 bebeğin hepsinin de ligasyona ihtiyacı olduğunu bildirmiştir. PDA'nın kapanması sadece bir bebekte gerçekleşmiştir. Sancak ve ark. [28] yaptığı çalışmada PDA tanılı 10 preterm bebekten 7’sinin IV parasetamolle tedavisinin başarılı olduğu, oral alan grupta %75, IV alan grupta %60 oranda ikinci kür ihtiyacının olduğu bildirilmiştir. Yakın zamanda hemodinamik anlamlı PDA’sı olan 90 preterm bebekte yapılan, oral parasetamol ve oral ibuprofenin etkinliğinin karşılaştırıldığı randomize prospektif çalışmada, oral parasetamolün oral ibuprofen kadar etkin olduğu saptanmış [29]. Bizim çalışmamızda, PDA medikal kapatma tedavisi için ibuprofen ilk gün 10 mg/kg, sonraki günlerde 5 mg/kg günlük tek doz olarak 3 ila 5 gün uygulanmıştır. Parasetamol 15 mg/kg dozunda 6 saat aralıklarla 3 ila 5 gün uygulanmıştır. Tedaviye ortalama postnatal 8. günde başlanmıştır. İlk kontrol EKO tedaviden ortalama 41.1 saat sonra yapılmıştır. İlk aşama tedavinin ardından ibuprofen (n=31) ve parasetamol (n=32) için PDA kapanma oranının benzer olduğunu gözlemledik. İbuprofen uygulanan 31 hastada %77.4 klinik yanıt alınmıştır. Oral parasetamol uygulanan 8 hastanın tamamında, intravenöz parasetamol uygulanan 24 hastada ise %75 klinik yanıt alınmıştır. Oral ve IV parasetamol alanlar birlikte değerlendirildiğinde parasetamol alanların %81.2’sinde klinik yanıt alınmıştır. Gebelik haftası 28 hafta altında olan 40 (%63.4) hastanın verileri incelendiğinde, parasetamol verilen hastalarda, ibuprofen verilenlere kıyasla (istatistiksel olarak anlamlı olmasa da) daha yüksek bir kapanma oranı görülmektedir. Bu bağlamda, parasetamol uygulamasının çok erken gebelik haftasındaki bebeklerde dahi PDA'nın kapanmasına olumlu etki yaptığını söylemek mümkündür.

Preterm bebeklerde PDA'nın farmakolojik kapatılmasında parasetamol ve ibuprofenin etkinliğini ve gastrointestinal komplikasyonlarını değerlendirmek üzere tasarlanan bir çalışamda; PDA kapanma oranında fark olmadığı ancak GI kanama oranı ve şiddeti, beslenme intoleransı ve nekrotizan enterokolit gibi komplikasyonlar parasetomol alan bebeklerde anlamlı olarak daha fazlaydı [30]. Başka bir çalışmada parasetamolün, ibuprofen kadar etkili olduğu ve özellikle böbrek yan etki riskinin daha az olduğu gösterilmiştir [31]. Bu çalışmada hastaların bronkopulmoner displazi, nekrtotizan enterolit, kardiak dışı ek patolojisi (sepsis, hiperbilirubinemi, renal patoloji vb.) tanısı almasında uygulanan tedaviye göre istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı. Bu durum bebeklerin doğum haftası ve doğum kilosu arasındaki farklılıktan kaynaklanabileceği gibi ilaçların oral/IV uygulanmasından da kaynaklanıyor olabilir.

Moronta ve ark. 100 hemodinamik olarak anlamlı açık duktus arteriyozuslu prematürenin incelendiği bir çalışmada, trombositopeninin PDA kapatma tedavisine yanıtsızlığı etkileyen önemli bir faktör olduğu saptanmıştır [32]. Bir metaanalizde PDA yenidoğanlarında trombosit ve plateletcrit azalmış olabilirken, platelet large cell ratio artmış olabileceği ifade edilmiştir. Trombosit endekslerindeki bu değişimlerin klinik uygulamada erken teşhis ve hastalık değerlendirme süreci için önemli göstergeler olabilir. Yine trombosit düşüklüğünün doğum haftası düşük olan ve hipoksi gelişen vakalarda çok fazla görüldüğünü bu hastaların da duktus oluşumu açısından risk altında oldukları belirtilmiştir [33]. Çalışmamızda yenidoğan bebeklerin tamamında tedavi öncesi trombosit ortalaması 245.0±103.5 103 /µl, tedavi sonrası trombosit ortalaması 338.8±146.6 103 /µl olarak saptandı. Tedavi öncesi ve tedavi sonrası trombosit değerleri arasında istatiksel olarak anlamlı bir fark olduğu görüldü. Ancak PDA’sı tedavi sonrası kapanmayan 13 hastanın tedavi öncesi ortalama trombosit değeri 238.0 103 /µl iken tedavi sonrası 310,6 103 /µl olmuştur. Medikal kapatma tedavisi sonrası PDA’sı kapananlar ile kapanmayanların tedavi öncesi ve tedavi sonrası trombosit değerlerinde istatistiksel olarak anlamlı fark görülmedi.

Hemodinamik olarak önemli PDA’sı olan prematüre bebeklerde cerrahi tedavinin zamanlaması konusunda fikir birliği yoktur. Erken cerrahi ligasyonun mortalite ve morbidite oranlarını düşürdüğünü bildiren çalışmalar [34] olmasına karşın PDA’nın kapatılmasının gidişatı anlamlı olarak etkilemediğini bildiren çalışmalar da vardır [35]. Prematüre bebeklerde PDA'nın transkateter kapatılması, %98'lik bir başarı oranıyla uygulanabilir ve güvenli bir teknik olduğu bilinmektedir [36]. Bizim çalışmamızda yenidoğan bebeklerin %73’ü taburcu olurken, %27’si exitus olmuştur. Taburcu olan 46 hastanın 30’unda PDA kapanmıştır, 11 hastada ince PDA, 5 hastada geniş PDA görüldü (taburculukta geniş PDA’sı olan hastalara dekonjestan tedavi verilmiş ve hastalar poliklinik kontrolüne alınmıştır). Bizim hastalarımıza da PDA saptandıktan sonra 1 veye 2 kür ibuprofen ve parasetamol tedavisi uygulandığı görüldü. Hastaların %6.3’üne PDA ligasyonu uygulanmıştır. Hastalara PDA ligasyonu ortalama 24.5 günde uygulanmıştır. Hastaların 7.9’unda tekrar açılma gözlenmiştir. Tekrar açılma ve PDA ligasyonu oranlarında uygulanan tedaviye göre anlamlı fark görülmedi.

Bu çalışmanın retrospektif yapıda olması en önemli kısıtlılığını oluşturmaktadır. Hasta bilgilerine bilgisayar sistemi ve hastane arşivinden ulaşıldığı için bilgileri eksik olan hastaların çalışmaya dahil edilmemesi hasta sayısının kısmen düşük olmasına sebep olmuştur. Bu konuda hasta sayısının daha fazla olduğu prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç

Sonuç olarak prematüre bebeklerde PDA’nın medikal kapatma tedavisinde parasetamolün ibuprofen kadar etkili olduğunu gözlemledik. Ayrıca PDA’nın kapanma, yeniden açılma ve cerrahi ligasyon ihtiyacı açısından her iki ilacın benzer olduğunu, komplikasyon ve yan etkileri açısından fark olmadığını söyleyebiliriz. Bulgularımızdaki bu dinamik değişimlerin PDA'nın patofizyolojisine dair yeni bakış açıları sağladığı ve klinik uygulamada erken teşhis, tanı ve kişiselleştirilmiş tedavi kararları için önemli göstergeler olarak hizmet etme potansiyeline sahiptir. Daha geniş örneklem gruplarında yapılacak prospektif çalışmaların PDA nın patogenezinin açıklanmasına ve medikal tedavisi açısından faydalı olabileceğine inanmaktayız.

References

1. 1.Palma A, Morais S, Silva V, et al. Congenital heart defects and preterm birth: Outcomes from a referral center. Rev Port Cardiol 2023; 42(5): 403-410.
2. Tezel B, Kuruluşunun AŞSB. 100. Yılında Türkiye’de Bebek Ölümleri Durum Raporu Ankara: T.C Sağlık Bakanlığı, Halk Sağlığı Genel Müdürlüğü. 2021.
3. Gillam-Krakauer M, Mahajan K. Patent ductus arteriosus, 2017.
4. Weinberg JG, Evans FJ, Burns KM, et al. Surgical ligation of patent ductus arteriosus in premature infants: trends and practice variation. Cardiol Young 2015; 23: 1-8.
5. Erdeve Ö, Okulu E, Singh Y, et al. An update on patent ductus arteriosus and what is coming next. Turk Arch Pediatr 2022; 57(2): 118.
6. Schneider DJ, Moore JW. Patent ductus arteriosus. Circulation 2006; 114(17): 1873-1882.
7. de Carvalho Nunes G, Wutthigate P, Simoneau J, et al. Natural evolution of the patent ductus arteriosus in the extremely premature newborn and respiratory outcomes. J Perinatol 2022; 42(5): 642–648.
8. Mitra S, de Boode WP, Weisz DE, et al. Interventions for patent ductus arteriosus (PDA) in preterm infants: an overview of Cochrane Systematic Reviews. Cochrane Database Syst Rev 2023; 4(4): CD013588.
9. Maria Pacifici, G. Clinical pharmacology of ibuprofen and indomethacin in preterm infants with patent ductus arteriosus. Curr Pediatr Rev 2014; 10(3): 216-237.
10. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, et al. Ductal closure with paracetamol: a surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics 2011; 128: 1618–1621.
11. Yurttutan S, Oncel MY, Arayicı S, et al. A different first-choice drug in the medical management of patent ductus arteriosus: oral paracetamol. J Matern Fetal Neonatal Med 2013; 26: 825–7.
12. Shah SMA, Khan SA, Sadiq F, et al. Comparison of the Effectiveness of Paracetamol and Ibuprofen in the Management of Patent Ductus Arteriosus in Preterm Neonates: A Randomized Controlled Trial. Molecular and Cellular Pediatrics 2025; 12(1): 2.
13. Liu C, Zhu X, Li D, et al. Related factors of patent ductus arteriosus in preterm infants: A systematic review and meta-analysis. Front Pediatr 2021; 8: 605879.
14. Navikienė J, Liubšys A, Viršilas E, et al. Impact of medical treatment of hemodynamically significant patent ductus arteriosus on cerebral and renal tissue oxygenation measured by near-infrared spectroscopy in very low-birth-weight infants. Medicina (Kaunas) 2022; 58(4): 475.
15. Hamrick SEG, Sallmon H, Rose AT, et al. Patent ductus arteriosus of the preterm infant. Pediatrics 2020;146.
16. Santos J, Soares P, Ferreras C, et al. Patent ductus arteriosus in preterm newborns: A tertiary hospital experience. Rev Port Cardiol 2022; 41(2): 109-118.
17. Backes CH, Hill KD, Shelton EL, et al. Patent ductus arteriosus: A contemporary perspective for the pediatric and adult cardiac care provider. J Am Heart Assoc 2022; 11(17): 025784.
18. Köstekci, YE, Erdeve Ö. Patent ductus arteriosus (PDA): Recent recommendations for to close or not to close. Global Pediatrics 2024; 7: 100128.
19. Kemelbekov K, Musaev Y, Bektenova G, et al. Comparative results of treatment and complications: Pedea in open ductus arteriosus in premature infants. J Cardiovasc Pharmacol 2021; 78(5): 722-728.
20. Pugnaloni F, Doni D, Lucente M, et al. Ductus arteriosus in fetal and perinatal life. J Cardiovasc Dev Dis 2024; 11(4): 113.
21. Wei YJ, Hsu R, Lin YC, et al. The association of patent ductus arteriosus with inflammation: A narrative review of the role of inflammatory biomarkers and treatment strategy in premature infants. Int J Mol Sci 2022;23(22):13877.
22. Hammers AL, Sanchez-Ramos L, Kaunitz AM. Antenatal exposure to indomethacin increases the risk of severe intraventricular hemorrhage, necrotizing enterocolitis, and periventricular leukomalacia: A systematic review with metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2015; 212(4):505.e1-13.
23. Jasani B, Mitra S, Shah PS. Paracetamol (acetaminophen) for patent ductus arteriosus in preterm or low birth weight infants. Cochrane Database Syst Rev 2022;12(12):CD010061.
24. Wright CJ, McCulley DJ, Mitra S, et al. Acetaminophen for the patent ductus arteriosus: Has safety been adequately demonstrated? J Perinatol 2023;43(10):1230-1237.
25. Hammerman C, Bin-Nun A, Markovitch E, et al. Ductal closure with paracetamol: A surprising new approach to patent ductus arteriosus treatment. Pediatrics 2011; 128(6): 1618-1621.
26. Oncel MY, Yurttutan S, Degirmencioglu H, et al. Intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology 2012; 103(3): 165-168.
27. Roofthooft DW, van Beynum IM, Helbing WA, et al. Paracetamol for ductus arteriosus closure. Concerning the article by Oncel et al. intravenous paracetamol treatment in the management of patent ductus arteriosus in extremely low birth weight infants. Neonatology 2013; 104: 170.
28. Sancak S, Yildirim TG, Topcuoglu S, et al. Oral versus intravenous paracetamol: Which is better in closure of patent ductus arteriosus in very low birth weight infants? J Matern Fetal Neonatal Med 2016;29(1):135-139.
29. Oncel MY, Yurttutan S, Erdeve O, et al. Oral paracetamol versus oral ibuprofen in the management of patent ductus 71 arteriosus in preterm infants: A randomized controlled trial. Journal of Pediatrics 2014; 164(3): 510.
30. Shahmirzadi G, Nooripour S, Ziari A, Danaei N. Comparison of gastrointestinal complications of paracetamol and ibuprofen in the management of infants with patent ductus arteriosus: A randomized clinical trial study. Int J Prev Med 2021: 26; 12:48.
31. Balachander B, Mondal N, Bhat V, et al. Comparison of efficacy of oral paracetamol versus ibuprofen for PDA closure in preterms - a prospective randomized clinical trial. J Matern Fetal Neonatal Med 2020: 33(9); 1587-1592.
32. Moronta SC, Bischoff AR, Ryckman KK, et al. Clinical and echocardiography predictors of response to first-line acetaminophen treatment in preterm infants with hemodynamically significant patent ductus arteriosus. J Perinatol 2024; 44(3): 379-438.
33. An Y, Arigong G, Zhao W, et al. Relationship between patent ductus arteriosus and platelet indices in newborn: A systematic review and meta-analysis. Front Pediatr 2025; 13: 1455183.
34. Subbian S, Winn M MA et alSurgical ligation of patent ductus arteriosus in pre-term infants: A narrative review. Pediatric Medicine 2024; 7.
35. Dedeoğlu S, Şaşmazel A Experiences in patent ductus arteriosus closure of preterm infants transported to another center for surgical ligation. Turk Arch Pediatr 2023; 58(5): 503.
36. Taylor R, Forbes MJ, Kobayashi D. Transcatheter closure of patent ductus arteriosus in a tiniest baby – 510 grams. Prog Pediatr Cardiol 2020;57:101189.